Die Rolle von CD38 bei der Alterung und Regeneration von hämatopoetischen Stammzellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Hämatopoetische Stammzellen (HSZ) sind seltene Zellen, die das gesamte hämatopoetische System kontinuierlich regenerieren, indem sie Milliarden von Blutzellen produzieren. Eine Subpopulation tief ruhender, so genannter dormanter HSZ (dHSZ) stellt eine besondere HSZ-Subpopulation dar, die sich durch tiefe Ruhe und eine sehr geringe Biosyntheseaktivität auszeichnet. dHSZ stehen an der Spitze der hämatopoetischen Hierarchie und dienen als Stammzellreserve. Der Ruhezustand schützt die HSZ vor einer lebenslangen Erschöpfung; eine übermäßige Ruhephase kann jedoch eine effiziente Reaktion auf hämatologische Belastungen verhindern. Trotz der Bedeutung der dHSCs sind die Mechanismen, die ihre Dormanz aufrechterhalten, nach wie vor nicht bekannt. Mit Hilfe von Einzelzell-RNA-Sequenzierung, Marker-Retentions-Assay, Einzelzell-Teilungstracking-Assay, verschiedenen hämatopoetischen Stressmodellen und seriellen Transplantationen konnten wir CD38 als neuartigen und breit anwendbaren Oberflächenmarker für die Anreicherung von dHSCs in der Maus identifizieren. Außerdem haben wir den molekularen Mechanismus aufgedeckt, der die HSC-Ruhephase fördert. Wir konnten nachweisen, dass zyklische Adenosindiphosphat- Ribose (cADPR), das Produkt der CD38-Zyklaseaktivität, die Expression des Transkriptionsfaktors c-Fos reguliert, indem es die Freisetzung von Ca2+ aus dem endoplasmatischen Retikulum erhöht. Anschließend haben wir herausgefunden, dass c-Fos die Expression des Zellzyklusinhibitors p57Kip2 induziert, um die HSC-Ruhephase zu fördern. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass ein ähnlicher Mechanismus auch in menschlichen HSZs existiert: Die ektoenzymatische Aktivität von CD38 in den benachbarten CD38-positiven Zellen fördert die Ruhephase menschlicher HSZ, die CD38-negativ sind. Außerdem exprimieren mehrere hämatologische Malignome (z. B. multiples Myelom, chronische lymphatische Leukämie, akute myeloische Leukämie) CD38 in hohem Maße. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Mikroumgebung des Tumors, die mit den Produkten der ektoenzymatischen Aktivität von CD38 angereichert ist, den Zellzyklus gesunder menschlicher HSZ unterdrücken kann, was zu krebsbedingter Panzytopenie führt. Daher könnte eine Hemmung der CD38-vermittelten cADPR-Produktion die gesunde Hämatopoese bei Patienten mit hämatologischen Malignomen unterstützen. Zusammengenommen bieten pharmakologische Manipulationen des CD38/cADPR/Ca2+/c-Fos/p57Kip2-Signalwegs neue Strategien zur Verbesserung des Erfolgs von Stammzelltransplantationen und der Blutregeneration nach Verletzungen oder Krankheiten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Profound sympathetic neuropathy in the bone marrow of patients with acute myeloid leukemia. Leukemia, 38(2), 393-397.
Kovtun, Iryna; von Bonin, Malte; Ibneeva, Liliia; Frimmel, Julia; Middeke, Jan Moritz; Kunadt, Desiree; Heberling, Lisa; Wobus, Manja; Bornhäuser, Martin & Grinenko, Tatyana
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CD38 promotes hematopoietic stem cell dormancy. PLOS Biology, 22(2), e3002517.
Ibneeva, Liliia; Singh, Sumeet Pal; Sinha, Anupam; Eski, Sema Elif; Wehner, Rebekka; Rupp, Luise; Kovtun, Iryna; Pérez-Valencia, Juan Alberto; Gerbaulet, Alexander; Reinhardt, Susanne; Wobus, Manja; von Bonin, Malte; Sancho, Jaime; Lund, Frances; Dahl, Andreas; Schmitz, Marc; Bornhäuser, Martin; Chavakis, Triantafyllos; Wielockx, Ben & Grinenko, Tatyana
