Rationale Entwicklung von selektiven Inhibitoren der Proteinkinase DYRK1B
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Proteinkinase DYRK1B begünstigt in bestimmten Tumoren den Eintritt von Krebszellen in eine Ruhephase mit erhöhter Resistenz gegen Zytostatika und ist damit ein interessantes Drug target in der Krebstherapie. Ziel des Projekts war die Entwicklung eines DYRK1B-Hemmstoffs mit ausreichender Selektivität gegenüber der nahe verwandten Kinase DYRK1A. Dabei sollte die geringere thermodynamische Stabilität von DYRK1B gegenüber DYRK1A ausgenutzt werden, um selektiv die zellulären DYRK1B-Level zu senken. Vorgesehen waren dafür einerseits potentielle Typ-II-Inhibitoren, die die Tyrosinkinase-Aktivität und damit die initiale Faltung der katalytischen Domäne von DYRK1B hemmen sollten. Andererseits sollten chimäre Verbindungen entwickelt werden, bei denen ein ATP-kompetitiver DYRK-Ligand mit einem hydrophoben Molekülteil verknüpft ist. Durch die Vergrößerung der hydrophoben Oberfläche sollte der Abbau der Kinase über das Ubiquitin-Proteasom-System induziert werden. Grundlegend sollte durch dieses Projekt die Strategie ausgelotet werden, Unterschiede in der thermodynamischen Stabilität von nahe verwandten Zielproteinen als Basis für Wirkstoffselektivität zu nutzen. Im Verlauf des Projekts wurde das Konzept auf die Entwicklung von PROTACs erweitert, bei denen durch angeknüpfte E3-Ubiquitin-Ligase-Liganden die Proteolyse des Zielproteins erreicht werden sollte. Um chemisch und pharmakologisch originelle Strukturen zu entwickeln, wurden als Kopfgruppen 7-Halogenindol-3-carbonitrile eingebaut, die in vorangegangenen Untersuchungen als Liganden der ATP-Bindetasche von DYRK-Kinasen identifiziert worden waren. Die biochemische Charakterisierung der neuen Verbindungen erfolgte in zellbasierten Assays jeweils im direkten Vergleich von DYRK1B und DYRK1A. Die Auswahl der Anknüpfungsstellen von Linkerketten an der Kopfgruppe erfolgte auf der Grundlage computerchemischer Studien. Die Synthese der geplanten funktionalisierten Verbindungen erwies sich als herausfordernder als erwartet, da etliche Standardreaktionen auf spezielle Herstellungsschritte nicht anwendbar waren. Durch systematische Entwicklung alternativer Synthesewege gelang dennoch die Synthese sinnvoller Testverbindungen, die chemisch charakterisiert und für die Testung bereitgestellt wurden. Deren biologische Evaluierung ergab jedoch nur schwache Beeinflussung der DYRK1B-Proteinlevel mit geringer Selektivität. Als Ursache dieser enttäuschenden Resultate wird vermutet, dass entweder die vorhergesagten Anknüpfungsstellen an die Kopfgruppe ungeeignet waren oder die Art und Länge der Linker noch nicht optimal gewählt worden war.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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[b]-Annulated Halogen-Substituted Indoles as Potential DYRK1A Inhibitors. Molecules, 24(22), 4090.
Lechner, Christian; Flaßhoff, Maren; Falke, Hannes; Preu, Lutz; Loaëc, Nadége; Meijer, Laurent; Knapp, Stefan; Chaikuad, Apirat & Kunick, Conrad
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A novel synthesis of indole-2-carbaldehydes as building blocks for biologically active compounds (Poster). 8th edition of the EFMC International Symposium on Advances in Synthetic and Medicinal Chemistry, Athen, 01.09. – 05.09.2019
Flaßhoff, M. & Kunick, C.
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7-Halogenated indoles as potential DYRK1A/B degraders (Poster)., ACS Fall Meeting 2022, Chicago, Illinois, USA, 21.08. – 25.08.2022
Flaßhoff, M., Wilms, G., Bordi, S., Wanner, B., Becker, W. & Kunick, C.
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Differential maturation and chaperone dependence of the paralogous protein kinases DYRK1A and DYRK1B. Scientific Reports, 12(1).
Papenfuss, Marco; Lützow, Svenja; Wilms, Gerrit; Babendreyer, Aaron; Flaßhoff, Maren; Kunick, Conrad & Becker, Walter
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Discovery of novel 6-hydroxybenzothiazole urea derivatives as dual Dyrk1A/α-synuclein aggregation inhibitors with neuroprotective effects. European Journal of Medicinal Chemistry, 227, 113911.
AlNajjar, Yasmeen T.; Gabr, Moustafa; ElHady, Ahmed K.; Salah, Mohamed; Wilms, Gerrit; Abadi, Ashraf H.; Becker, Walter; Abdel-Halim, Mohammad & Engel, Matthias
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Synthesis of 7-iodinated indoles as potential DYRK1A/B Degraders (Poster). 27th edition of the EFMC International Symposium on Medicinal Chemistry, Nizza, 04.09. – 08.09.2022
Flaßhoff, M. & Kunick, C.
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Synthesis of 7-iodinated indoles as potential DYRK1A/B Degraders (Poster). 9th edition of EFMC Young Medicinal Chemist’s Symposium, Nizza, 08.09. – 09.09.2022
Flaßhoff, M. & Kunick, C.
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Targeted degradation of the protein kinase DYRK1A (Vortrag), Conference “DYRK1A, related kinases and human diseases, St. Malo, Frankreich, 22.-26.11.2022
Wilms, G., Schofield, K., Hulme, C. & Becker, W.
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Targeted degradation of the protein kinase DYRK1A using PROTACs. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (2023) 396 (Suppl1):S24
Wilms, G., Schofield, K., Hulme, C. & Becker, W.
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Potentielle Modulatoren der Proteinkinasen DYRK1A und DYRK1B – Design und Synthese. Dissertation Technische Universität Braunschweig
Flaßhoff M.
