Transkriptionskontrolle über CDE- und CHR-Promotorelemente: Signalproteine im Zellzyklus

• Antragsteller: Professor Dr. Kurt Engeland
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 424870812

Die präzise Regulation der Zellteilung ist von großer Bedeutung zur Verhinderung einer Krebsentstehung. Dabei spielt die Transkription von Zellzyklusgenen eine zentrale Rolle. Wir haben eine Transkriptionsfaktor-Bindestelle entdeckt, die wir CHR (Cell Cycle Genes Homology Region) genannt haben und die häufig zusammen mit dem Cell Cycle-Dependent Element (CDE) in den Promotoren von Zielgenen vorkommt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass sowohl CDE/CHR-Tandemsites als auch einzelne CHR-Elemente entscheidend für die zellzyklusabhängige Expression von über 270 Genen sind, die an der Zellzyklusregulation beteiligt sind. Diese Regulation wird durch das DREAM/MuvB-System vermittelt. Der MuvB-Kernkomplex kann Proteine der RB/E2F-Transkriptionsfaktorfamilie binden und den DREAM-Komplex bilden, einen Transkriptionsrepressor, der an CHR- und CDE/CHR-Sites bindet und die Genexpression in ruhenden G0-Zellen unterdrückt. Um den Zellzyklus anzutreiben, erfolgt ein Wechsel vom DREAM-Repressorkomplex zu Aktivatorkomplexen, welche die onkogenen Transkriptionsfaktoren A-MYB, B-MYB und FOXM1 enthalten, die dann mit MuvB assoziieren und die A-MYB-MuvB-, B-MYB-MuvB- und FOXM1-MuvB-Komplexe bilden. Während dieses Wechsels bleibt der MuvB-Kernkomplex sowohl im DREAM-Repressorkomplex als auch in den Aktivatorkomplexen an die CHR-Sites der Zielgene gebunden. Dieser Wechsel ermöglicht den Übergang von der Genrepression in G0 weiter zur Aktivierung in der späten G1-Phase bis hin zur Mitose und gewährleistet dadurch die präzise Kontrolle der zellzyklusabhängigen Genexpression. Unsere Daten zeigen, dass dieser Wechsel für die zeitgerechte Expression vieler zentraler Regulatoren, deren Aktivität das Voranschreiten im Zellzyklus antreibt, unerlässlich ist. Ein weiterer wichtiger Aspekt des DREAM/MuvB-Systems ist seine Regulation durch den Tumorsuppressor p53. Aktiviertes p53 induziert die Expression des p21/CDKN1A-CDK-Inhibitors, was den umgekehrten Wechsel auslöst – von den A-MYB-MuvB-, B-MYB-MuvB- und FOXM1-MuvB-Aktivatorkomplexen zurück zum DREAM-Repressorkomplex. Auf Basis dieser Erkenntnisse haben wir den p53-p21-DREAM-Signalweg beschrieben, der nach p53-Aktivierung wesentlich zum Zellzyklusarrest beiträgt. Unser Projekt untersucht bisher unerkannte Proteine, die die Regulation des DREAM/MuvB-Systems und des p53-p21-DREAM-Wegs beeinflussen, insbesondere ihre Verbindung zu Transkriptionssignalen wie epigenetischen Modifikationen, einschließlich Lysin- und DNA-Methylierung. Wir haben drei Kandidaten identifiziert, die nach unseren Ergebnissen mit dem DREAM/MuvB-System interagieren und zur Regulation über CHR- und CDE/CHR-Elemente beitragen. Dieses Projekt wird untersuchen, wie die Signalwege dieser Proteine mit dem DREAM/MuvB-System bei der Zellteilung und dem p53-p21-DREAM-Weg zusammenarbeiten. Unsere Arbeiten besitzen das Potential, das Verständnis grundlegender Mechanismen in der Gen- und Zellzyklusregulation zu erweitern und neue Erkenntnisse zur Krebsentstehung zu liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen