Organtoxizität durch Nukleosidanaloga in der HIV-Therapie im Mausmodell - Therapeutische Beeinflussbarkeit durch Uridin

• Applicant: Professor Dr. Ulrich A. Walker
• Subject Area: Rheumatology
• Term: from 2007 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 42492194

Nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren (NRTIs) werden zur Therapie der HIVInfektionverwendet. Neben der erwünschten Hemmung der reversen Transkriptase wird auchdie DNA-Polymerase-gamma gehemmt, was zu einer verminderten Vervielfältigung dermitochondrialen DNA (mtDNA-Depletion) führt. Hieraus resultiert eine Schädigung der teilsmitochondrial kodierten Atmungskette und eine gestörte zelluläre Energieproduktion. EineVielzahl funktioneller und morphologischer Veränderungen in verschiedenstenOrgansystemen ist mit diesem Pathomechanismus assoziiert. Hauptzielorgane sind die Lebermit Organvergrößerung, Verfettung bis hin zur Leberentzündung, die Skelettmuskulatur unddas periphere Nervensystem in Form einer Polyneuropathie. Im Gesicht und den Extremitätenfindet sich die sehr stigmatisierende Lipoatrophie, ein fast irreversibler Verlust desUnterhautfettgewebes.Wir konnten in Versuchen mit kultivierten Leber- und Fettzellen zeigen, dass die Ergänzungdes Kulturmediums mit Uridin die Entstehung toxischer Veränderungen verhindern und siesogar therapieren kann. In einem neu etablierten Mausmodell war es uns nun möglich, sowohldie typischen Zeichen mitochondrialer Lebertoxizität zu reproduzieren als auch die kurativenEffekte von Uridin im lebenden Organismus nachzuweisen. Die Auswirkungen von HIVMedikamentenund deren therapeutische Beeinflussbarkeit durch Uridin in diesem Modellsollen nun auf andere in der Klinik gebräuchliche NRTIs ausgeweitet werden. Zudem sollenauch die anderen klinisch relevanten Organsysteme (Nerven, Gehirn, Muskulatur, Herz,Niere) untersucht werden. Letztlich soll der gewebsspezifische Wirkmechanismus von Uridinauf Zellebene untersucht werden, sowie die Interaktion zwischen den einzelnenOrgansystemen in Bezug auf die Körperzusammensetzung.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Dr. Nils Venhoff