TRR 296:  Lokale Kontrolle der Schilddrüsenhormonwirkung (LocoTact)

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung seit 2020
• Webseite: Zur Homepage
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 424957847

Die Identifikation von Mechanismen der lokalen Kontrolle der Schilddrüsenhormon-(TH)-Wirkung hat das Paradigma der Konkordanz zwischen TSH und TH-Serumkonzentration und gewebsspezifischer TH-Wirkung überholt. Klinisch zeigt sich dies in seltenen genetischen Erkrankungen, bei denen Mutationen in TH-Transportern oder TH Rezeptoren zu organspezifischen Störungen der TH-Wirkung, diskordant zur systemisch messbaren Schilddrüsenfunktion führen. Unser SFB/TR „Lokale Kontrolle der Schilddrüsenhormonwirkung“ startete im Juli 2020 und widmet sich der Fragestellung, welche Komponenten (TH Transporter, Deiodasen, TH Rezeptoren) die Organhomöostase kontrollieren und inwieweit eine Änderung der lokalen TH Wirkung Erkrankungen beeinflusst. Unser interdisziplinäres Konsortium verfügt über weltweit einzigartige Mausmodelle zu allen Schlüsselkomponenten der lokalen TH-Wirkung, sowie krankheitsspezifische Modelle und Patientenkohorten. Wir nutzen innovative Technologien zur gezielten Modulation des lokalen TH-Gewebsstatus und untersuchen die Wirkung im humanen Kontext mit hiPSC-generierten Zellsystemen/Organoiden. Im Fokus von LOCOTACT steht die Aufklärung der lokalen TH-Wirkmechanismen im Gehirn, kardiovaskulären System/Herz und der Leber. Dieser sind Ausgangspunkt häufiger erworbener Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung, beispielsweise Schlaganfall, ischämische Herzkrankheit und Fettleber, aber auch Manifestationsort von seltenen Erkrankungen durch genetisch bedingte Störungen der TH Wirkung. Ein translationales Ziel von LOCOTACT ist daher auch die Entwicklung von geeigneten Strategien zur therapeutischen Modifikation des gewebs- und zellspezifischen TH-Status bei Krankheitsprozessen. Aufbauend auf den vielen neuen Erkenntnissen der 1. Förderphase widmet sich das Konsortium in der neuen Förderphase gezielt der zellulären und zeitlichen Auflösung der lokalen TH Wirkung für Organfunktion und Organentwicklung mit dem übergeordneten, langfristigen Ziel, hierdurch neue Behandlungsperspektiven für Patienten mit häufigen und seltenen Erkrankungen zu schaffen.

• DFG-Verfahren: Transregios

Laufende Projekte

• P01 - TH-Transporter in Barrieren des Gehirns (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Heuer, Heike ;  Schwaninger, Markus )
• P02 - Einfluss von TH auf die Tanyzytenfunktion und deren Relevanz für die hypothalamische Regulation der Leber sowie die zentrale Hormonaufnahme (Teilprojektleiter Müller-Fielitz, Helge )
• P04 - Analyse der lokalen TH-Wirkung während der Entwicklung von Gehirn-Organoiden (Teilprojektleiter Kühnen, Peter ;  Opitz, Robert )
• P05 - Neue Pharmakotherapien zur Behandlung des Mct8/Oatp1c1 assoziierten zentralen TH-Mangels (Teilprojektleiter Müller, Timo ;  Pfluger, Paul )
• P07 - Neurokognitive Konsequenzen einer alterierten lokalen TH-Wirkung bei genetischen Varianten der TH-Rezeptoren (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Cirkel, Anna ;  Münte, Thomas F. ;  Prasuhn, Jannik )
• P08 - Lokaler TH-Transport und Wirkung beim ischämischen Schlaganfall (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Führer-Sakel, Dagmar ;  Kleinschnitz, Christoph ;  Langhauser, Friederike )
• P09 - Zellspezifische Funktion der TH-Transporter Mct8 und Oatp1c1 während der Myelin-Bildung im murinen ZNS (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Engel, Daniel Robert ;  Heuer, Heike )
• P10 - Lokale TH-Wirkung in der akuten und chronischen kardialen Ischämie (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Führer-Sakel, Dagmar ;  Lorenz, Kristina ;  Möller, Lars )
• P11 - Rolle der enigmatischen TRα2 Isoform bei der Regulierung der kardialen TH-Funktion (Teilprojektleiter Kaiser, Frank ;  Köster, Johannes )
• P12 - TH Rezeptor α1 am Schnittpunkt zwischen TH Wirkung im autonomen Nervensystem und kardialer TH Wirkung in der Maus (Teilprojektleiter Mittag, Jens )
• P13 - Zeitliche Abhängigkeit der lokalen TH-Wirkung bei der Entwicklung einer Fettleber (Teilprojektleiter Oster, Henrik )
• P14 - Kontrolle des zellulären TH-Metabolismus in humaner und muriner NASH (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Kirchner, Henriette ;  Mittag, Jens ;  Spielmann, Malte )
• P15 - Bedeutung der Leber-spezifischen TH-Aktivität bei der Entstehung und Progression von nicht-alkoholischer Fettleber (NAFDL) und Steatohepatitis (NASH) (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Mai, Knut ;  Püngel, Tobias ;  Spranger, Joachim ;  Tacke, Ph.D., Frank ;  Wirth, Eva K. )
• P17 - Regulation der Typ 1 Deiodase (DIO1)-Expression und ihre protektive Wirkung in humanen Hepatozyten (Teilprojektleiter Schomburg, Lutz )
• P18 - Hepatische TH-Wirkung beim akuten und chronischen Leberschaden (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Lange, Christian ;  Möller, Lars ;  Zwanziger, Denise )
• P19 - Bedeutung von Schilddrüsenhormon-Transportern für die Entstehung epileptischer Krampfanfälle (Teilprojektleiter Mayerl, Steffen )
• Z01 - Etablierung und Bereitstellung von aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) abgeleiteten 2D- und 3D-Modellen des Gehirns, der Leber und des Herzens sowie Technologien für deren Analyse (Teilprojektleiter Obermayer-Wasserscheid, Benedikt ;  Stachelscheid, Harald )
• Z02 - Integriertes Graduiertenkolleg (iGRK) (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Heuer, Heike ;  Kühnen, Peter ;  Müller-Fielitz, Helge ;  Opitz, Robert )
• Z03 - Daten-Analyse Plattform und Forschungsdatenmanagement (INF) (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Engel, Daniel Robert ;  Führer-Sakel, Dagmar ;  Köster, Johannes ;  Mittag, Jens ;  Opitz, Robert ;  Rehwald, Stephanie )
• Z04 - Administration des SFB/TR 296 (ADM) (Teilprojektleiterin Führer-Sakel, Dagmar )

Abgeschlossene Projekte

• P03 - Transporterexpression und TH-Wirkung im Gehirn (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Bechmann, Ingo ;  Biebermann, Heike )
• P06 - THRA-Defizienz und Allan-Herndon-Dudley-Syndrom: Störungen der lokalen TH Wirkung während der Hirnentwicklung (Teilprojektleiter Krude, Heiko ;  Schülke-Gerstenfeld, Markus )
• P16 - Strategien zur Erhöhung der lokalen T3-Konzentration in der Leber (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Köhrle, Josef ;  Wirth, Eva K. )

• Antragstellende Institution: Universität Duisburg-Essen
• Mitantragstellende Institution: Charité - Universitätsmedizin Berlin; Universität zu Lübeck
• Beteiligte Hochschule: Ludwig-Maximilians-Universität München
• Beteiligte Institution: Helmholtz Zentrum München; Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt; Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften -ISAS- e.V.
• Sprecherin: Professorin Dr. Dagmar Führer-Sakel