Die intrazelluläre Plastizität von Mitochondrien, des endoplasmatischen Retikulums und ihr Zusammenspiel bei Schizophrenie und bipolarer affektiver Störung

• Antragstellerin: Dr. Magdalena Vater
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 424986253

Bipolare affektive Störung (BPD) und Schizophrenie (SCZ) sind häufige, hoch komplexe und schwer zu behandelnde psychiatrische Erkrankungen mit sich überschneidenden klinischen Merkmalen und genetischen Risikofaktoren. Eine sorgfältige Charakterisierung der Krankheitsbiologie auf mehreren Ebenen, stellt eine Bedingung zur Identifizierung krankheitsspezifischer Zielsubstrate zur Entwicklung von neuen personalisierten Behandlungsstrategien dar. Anhalte für das Vorliegen mitochondrialer Defizite bei BPD und SCZ häufen sich. Beide Erkrankungen weisen Störungen in Funktionen u. a. der Calciumhomöostase auf, die durch hoch spezialisierte mitochondrien-assoziierte Membranen (MAMs) des endoplasmatischen Retikulums (ER) vermittelt werden. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass Neurone aus induzierbaren pluripotenten Stammzellen (iPSCs) von Patienten mit BPD und SCZ erkrankungsspezifische Defizite in der Interaktion von Mitochondrien mit dem ER besitzen. In kortikalen Neuronen aus Patienten-iPSCs werden wir folgende drei, sich aufeinander beziehende Ziele, angehen:Ziel 1: Wir werden die Verteilung und Morphologie von Mitochondrien und dem ER in iPSC-abgeleiteten kortikalen Neuronen charakterisieren und MAMs quantifizieren. Durch die Untersuchung der Calciumhomöostase werden wir funktionelle Unterschiede von MAMs analysieren.Ziel 2: Wir werden die Auswirkungen spezifischer Bedingungen auf die Mitochondrien- und ER-Dynamik und auf die Funktionalität von MAMs untersuchen, insbesondere unter zellulärem Stress, induziert durch H2O2 und Hydrocortison sowie unter Behandlung mit Clozapin, Haloperidol, Risperidon, Lamotrigin und Lithium. Durch die Analyse der Auswirkungen von zellulärem Stress und der Pharmaka auf die Patienten-abgeleiteten Neuronen, wollen wir krankheitsspezifische Unterschiede ermitteln, die durch die unterschiedlichen Bedingungen demaskiert werden.Ziel 3: Wir möchten die Hypothese testen, dass GSK3-ß bei BPD und SCZ an der Reduktion der Interaktion von zwei MAM-Verbindungspartnern (VAPB mit PTPIP51) beteiligt ist. Dies steht im Einklang mit der zunehmenden Evidenz für eine Dysregulation des Wnt/GSK3β-Signalwegs in der Pathogenese dieser Erkrankungen. Daher werden wir durch Verwendung der Phosphoproteomanalyse P100 „reduzierte Repräsentation“, Phosphosignal-Profile in unseren zellulären Krankheitsmodellen identifizieren, um mechanistische Grundlagen der Unterschiede in der Mitochondrien- und der ER-Dynamik zu durchdringen.Die erfolgreiche Umsetzung dieser Ziele soll zur Identifizierung krankheitsspezifischer Unterschiede in der Morphologie und Verteilung von Mitochondrien und MAMs in BPD und SCZ führen sowie deren spezifische Reaktionen auf zellulären Stress. Die Studie zielt auch darauf ab, Einblicke in Signalwege zu geben, die in BPD und SCZ verändert sind. Diese Ergebnisse werden die Grundlage für die Entwicklung von Assays zur Entdeckung neuartiger kleiner Moleküle schaffen, die die zellulären Krankheitsprofile modulieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Rakesh Karmacharya