Sox10 und MRF: Zusammenspiel zweier Transkriptionsfaktoren als zentrales Element des regulatorischen Netzwerks in myelinisierenden Oligodendrozyten

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Wegner
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 425487741

Oligodendrozyten sind die Myelin-bildenden Zellen im Zentralnervensystem der Wirbeltiere. Sie versorgen Axone mit Nährstoffen und ermöglichen die saltatorische Erregungsleitung. Ihre Fähigkeit zur Myelinisierung erwerben Oligodendrozyten im Rahmen der terminalen Differenzierung in Folge definierter Änderungen des Genexpressionsmusters, die von Transkriptionsfaktoren, insbesondere Sox10 und Myrf, gesteuert werden. In der letzten Antragsperiode konnten wir zeigen, dass Sox10 die Expression von Myrf in promyelinisierenden Oligodendrozyten und damit zu Beginn der terminalen Differenzierung durch Aktivierung eines evolutionär konservierten Myrf-Gen-Enhancers induziert. In Folge stimulieren Sox10 und Myrf synergistisch die Expression einer Reihe von Genen, die für die oligodendrogliale Differenzierung und Myelinisierung entscheidend sind, indem Sox10 und Myrf gemeinsam an regulatorische Regionen dieser Gene binden. Struktur-Funktionsanalysen zeigten, dass das Myrf-Protein zunächst als Trimer produziert wird, das in der Membran des Endoplasmatischen Reticulums verankert ist, eine Autoproteolyse durchläuft und dadurch ein aus drei aminoterminalen Fragmenten bestehendes Trimer freisetzt, das in den Kern wandert und dort als Transkriptionsfaktor wirkt. In vorläufigen Untersuchungen haben wir weiterhin zeigen können, dass Myrf nicht nur die Sox10-Aktivität an oligodendroglialen Differenzierungsgenen synergistisch stimuliert, sondern in gegenläufiger Richtung auch Sox10 an solchen Genen hemmt, die es in Oligodendrozyten-Vorläuferzellen vor deren Differenzierung normalerweise aktiviert. Myrf könnte folglich als Schalter wirken und Sox10 einen stadienspezifischen Wechsel seiner Zielgene erlauben. Im vorliegenden Antrag werden wir Mechanismus und physiologische Bedeutung des unterschiedlichen Einflusses von Myrf auf die beiden Gruppen von Sox10-Zielgenen aufklären, indem wir DNA-Bindungseigenschaften und Interaktionspartner von Myrf detailliert untersuchen. Während alle funktionell wichtigen Eigenschaften von Myrf bisher aminoterminalen Regionen zugeordnet wurden, zeigen unsere Untersuchungen, dass auch der membrangebundene carboxyterminale Bereich physiologisch relevante Funktionen besitzt, die wir ebenfalls im vorliegenden Antrag charakterisieren werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen