Effekt einer HIV-Infektion auf die Funktion CD8+ polyzytotoxischer T-Zellen bei der Tuberkulose
Immunologie
Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Tuberkulose ist eine der bedeutendsten Infektionserkrankungen weltweit mit über 10 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr und einer Mortalität von 1.2 Millionen. Die Behandlung der Tuberkulose ist herausfordernd, da sie eine mindestens 6 Monate lange Therapie mit zunächst vier- und im Verlauf zwei Antibiotika erfordert. Ein zusätzliches Problem ist die Zunahme der Erkrankungen mit resistenten Mykobakterien-Stämmen. Der Erreger der Tuberkulose, das Bakterium Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ist ein intrazelluläres Bakterium, so dass antimikrobielle Wirkstoffe die Zellwand von Makrophagen überwinden müssen, um ihre Wirkung zu entfalten. Eine Option, um die therapeutischen Möglichkeiten bei der Tuberkulose zu erweitern ist die Unterstützung des körpereigenen Immunsystems. Hier sind insbesondere T-Lymphozyten eine attraktive Zielzelle, da sie die Wirtszelle von Mtb- den Makrophagen- zur Abtötung der intrazellulären Bakterien aktivieren. Neben den CD4+- T- Lymphozyten, die Makrophagen-aktivierende Zytokine produzieren, tragen auch CD8+ T- Lymphozyten durch Lyse infizierter Makrophagen und die Freisetzung antimikrobieller Peptide zur Kontrolle der Tuberkulose bei. Wir konnten zeigen, dass drei Moleküle in den Granula CD8+ T-Lymphozyten- Granzym B, Perforin und Granulysin- zusammenarbeiten, um die antibakterielle Funktion von Makrophagen zu unterstützen (1). CD8+ T-Lymphozyten, die diese drei Moleküle in ihren Granula ko-exprimieren, haben wir polyzytotoxische T- Lymphozyten (P-CTL) genannt. Zielsetzung dieses Projektes war es, die Frequenz von P-CTL im peripheren Blut und der Lunge, dem Hauptmanifestationsort der Tuberkulose, zu bestimmen. Insbesondere wurde die Hypothese untersucht, dass eine Infektion mit Mykobakterien und mykobakterielle Antigene die Anzahl von P-CTL beeinflussen. Da Patienten, die mit dem humanen Immundefizienz Virus (HIV) infiziert sind, ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer aktiven Tuberkulose haben, prüften die Hypothese, ob diese erhöhte Suszeptibilität mit einer Veränderung der Anzahl und Funktion an P-CTL im peripheren Blut oder der Lunge assoziiert ist. Unsere Befunde zeigen, dass CD8+ P-CTL im peripheren Blut bestimmte Natürlichen Killer Zell- Rezeptoren (NKG2A und NKG2C) exprimieren und dadurch mittels Durchfluß-Zytometrie für funktionelle Untersuchungen angereichert werden können (2). Mit dieser Methodik gelang der Nachweis, dass P-CTL eine erhöhte antimikrobielle Aktivität von Makrophagen gegen intrazelluläre Mtb induzieren als Vergleichspopulationen, die weder Granzym B noch Perforin oder Granulysin exprimieren (3). Auch in der Lunge gesunder Probanden wurden. P-ZTL nachgewiesen, die überwiegend das Oberflächenmolekül CD8 exprimieren. Die Gesamtzahl von P-CTL im peripheren Blut war bei HIV-Patienten (unter antiviraler Therapie) signifikant niedriger als in HIV-negativen Spendern. Zusätzlich konnten wir nachweisen, dass die Anzahl Mtb-spezifischer P-CTL im peripheren Blut höher ist als in Zellen, die aus der Lungenspülflüssigkeit gewonnen wurden. Schließlich gelang der Nachweis, dass die Anzahl Mtb-spezifischer P-CTL in antiviral-behandelten HIV- Patienten und Patienten mit aktiver Tuberkulose niedriger ist als in Patienten mit latenter Tuberkulose Infektion. Diese funktionellen Untersuchungen sowie die Charakterisierung von wertvollen Patientenproben zeigen, dass Infektionen mit HIV und Mtb die Anzahl und Funktion von P-CTL im peripheren Blut und am Ort der Infektion modulieren. Somit stellen P-CTL einen vielversprechenden Angriffspunkt für zielgerichtete Immuntherapien dar, insbesondere bei HIV-Patienten, bei denen die Anzahl und Funktion von P-CTL beeinträchtigt ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Polycytotoxic T lymphocytes in human Mycobacterium tuberculosis infection. Poster presentation at the LSTM Postgraduate Research conference; online, 21st to 22nd June 2022
Aaron P. Chirambo, David Mhango, Christine Mandalasi, Elizabeth Chimbayo, Cheusisime Kajanga, Steven Mitini-Nkhoma, Anstead Kankwatira, Rose Malamba, David Mzinza, Marc Zumwinkel, Kondwani Jambo, Steffen Stenger & Henry Mwandumba
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‘Polycytotoxic T lymphocytes in human Mycobacterium tuberculosis infection’. Oral presentation at the 11th Infectious Diseases in Africa symposium; Cape Town, South Africa, 5th to 10th September 2022
Aaron P. Chirambo, David Mhango, Christine Mandalasi, Elizabeth Chimbayo, Cheusisime Kajanga, Steven Mitini-Nkhoma, Anstead Kankwatira, Rose Malamba, David Mzinza, Marc Zumwinkel, Kondwani Jambo, Steffen Stenger & Henry Mwandumba
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“Effect of HIV infection on the function of CD8+ polycytotoxic T lymphocytes in human tuberculosis“, Spring Meeting 2022, International Graduate School in Molecular Medicine Ulm, Ulm University, 13.04.2022
Marc Zumwinkel
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“Functional characterization of polycytotoxic T lymphocytes in human tuberculosis”, Spring Meeting 2023 der International Graduate School in Molecular Medicine Ulm, Ulm University, 23.03.2022
Marc Zumwinkel, Markus Zähnle & Steffen Stenger
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Frequency and functional characterization of polycytotoxic T cells in human tuberculosis. International Graduate School in Molecular Medicine Ulm, Ulm University, 12.12.2023
Marc Zumwinkel
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Functional characterization of polycytotoxic T cells in human tuberculosis. beim Spring Meeting 2023 der International Graduate School in Molecular Medicine Ulm, Ulm University, 23.03.2023
Marc Zumwinkel
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The frequency of polycytotoxic T cells predict the antimicrobial activity of human lymphocytes against intracellular Mycobacterium tuberculosis. Joint Conference of the Société Française d’Immunologie (SFI) and the Deutsche Gesellschaft für Immunologie (DGfI): Abstracts. Location Strasbourg, France. Date September 26-29, 2023. Eur. J. Immunol. 2023.53, S2, page number(s):369. Meeting Abstract number: P 387
Marc Zumwinkel, M. Zaehnle, A. Chirambo, H. Mwandumba & S. Stenger
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The impact of HIV infection on human Mycobacterium tuberculosis specific polycytotoxic T lymphocytes. Poster presentation at the 2023 International Union of Immunological Societies conference; Cape Town, South Africa, 27th November to 3rd December 2023
Aaron P. Chirambo, David Mhango, Christine Mandalasi, Elizabeth Chimbayo, Cheusisime Kajanga, Steven Mitini-Nkhoma, Anstead Kankwatira, Rose Malamba, David Mzinza, Marc Zumwinkel, Kondwani Jambo, Steffen Stenger & Henry Mwandumba
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‘The impact of HIV infection on human Mycobacterium tuberculosis specific polycytotoxic T lymphocytes’. Oral presentation at the 2023 LSTM Postgraduate Research conference; online, 27th to 28th June 2023
Aaron P. Chirambo, David Mhango, Christine Mandalasi, Elizabeth Chimbayo, Cheusisime Kajanga, Steven Mitini-Nkhoma, Anstead Kankwatira, Rose Malamba, David Mzinza, Marc Zumwinkel, Kondwani Jambo, Steffen Stenger & Henry Mwandumba
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“The frequency of P-CTLs predict the antimicrobial activity of human lymphocytes against intracellular Mycobacterium tuberculosis”, Joint Conference of the Société Française d’Immunologie (SFI) and the Deutsche Gesellschaft für Immunologie (DGfI), Strasbourg, France, 26. – 29.09. 2023
Marc Zumwinkel, Markus Zähnle, Aaron Chirambo, Henry Mwandumba & Steffen Stenger
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„Effect of HIV infection on the function of CD8+ polycytotoxic T lymphocytes in human tuberculosis“, International Graduate School in Molecular Medicine Ulm, Ulm University, 02.07.2023
Marc Zumwinkel
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Polycytotoxic T cells mediate antimicrobial activity against intracellular Mycobacterium tuberculosis. Infection and Immunity, 93(1).
Zumwinkel, Marc; Chirambo, Aaron; Zähnle, Markus; Bürger, Max; Grieshober, Mark; Romahn, Vincent; Mwandumba, Henry & Stenger, Steffen
