Charakterisierung neuartiger epigenetischer Biomarker von Alkoholabhängigkeit, Therapieerfolg und Rückfallrisiko
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Alkoholabhängigkeit ist eine schwerwiegende psychische Erkrankung mit hohen Rückfallraten und weitreichenden Folgen für Betroffene aber auch für die Gesellschaft. Neben genetischen Faktoren spielen auch epigenetische Mechanismen eine zentrale Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung der Alkoholabhängigkeit. In unserem Forschungsprojekt untersuchten wir epigenetische Veränderungen innerhalb der Gene GDAP1, HECW2 und SRPK3, die bereits in früheren Studien unserer Arbeitsgruppe als möglicherweise relevante epigenetische Marker identifiziert wurden, in einer longitudinalen Kohorte alkoholabhängiger Personen sowie gesunder Kontrollen. Weiterhin bezogen wir auch postmortem Gehirngewebe, sowie ein Rattenmodell der Alkoholabhängigkeit in unsere Untersuchungen ein, um mögliche Zusammenhänge zwischen peripheren und zentralen epigenetischen Veränderungen zu erforschen. Unsere zentralen Ergebnisse zeigen für GDAP1 und HECW2 eine signifikante Hypomethylierung in Blut- und Speichelproben Erkrankter im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen, die sich im Verlauf einer Entzugstherapie nicht ändert, so dass beide Marker zwar als potenzielle diagnostischer Biomarker für Alkoholabhängigkeit dienen könnten, jedoch nicht als Marker für den Therapieerfolg. Im Gegensatz dazu zeigte SRPK3 keine relevanten DNA-Methylierungsunterschiede zwischen Erkrankten und Kontrollen, weshalb wir die Analysen hierzu nicht weiterverfolgten. Außerdem fanden wir bei GDAP1 in Erkrankten eine reduzierte H3K4me3-Modifikation, die nach Therapie wieder auf das Niveau der Kontrollgruppe anstieg. HECW2 wies hier eine verstärkte H3K4me3 auf, die jedoch über die Therapie hinweg stabil blieb. Im Gegensatz zu GDAP1 zeigte sich bei HECW2 eine signifikant reduzierte Genexpression in Blutproben Erkrankter vor der Therapie, die sich nach dem Entzug wieder normalisierte. In postmortalen Gehirnproben alkoholabhängiger Personen fanden wir für GDAP1 und HECW2 in einer kleinen, gut charakterisierten Discovery-Kohorte eine Hypermethylierung im dorsolateralen präfrontalen Kortex (Broadman Area 9). Dieser Effekt war allerdings nicht in einer größeren, heterogenen Stichprobe replizierbar und steht im Gegensatz zur Hypomethylierung in Blut- und Speichelproben. Zudem wies HECW2 in der Discovery-Kohorte eine niedrigere Genexpressionsrate auf, die allerdings ebenfalls nicht replizierbar war. Untersuchungen in einem Rattenmodell der Alkoholabhängigkeit zeigten außerdem eine Hypomethylierung von HECW2 im prälimbischen Kortex alkoholabhängiger Tiere, was die Relevanz dieses Gens für die Erkrankung unterstreicht. Für GDAP1 fanden wir keine klaren epigenetischen Veränderungen im Rattengehirn. Unsere Kandidatenbasierten miRNA-Analysen blieben erfolglos, so dass wir nun ein hypothesenfreies miRNA-Screening mittels Next-Generation-Sequencing anstreben. Unsere Ergebnisse zeigen zusammenfassend, dass epigenetische Modifikationen eine vielversprechende Rolle in der Diagnostik und möglicherweise auch in der Prognose der Alkoholabhängigkeit spielen könnten. Besonders die DNA-Methylierung von GDAP1 und HECW2 erweist sich als geeigneter Biomarker in leicht zugänglichen Proben wie Speichel und Blut. Weitere Untersuchungen sind nötig, um zu klären, inwiefern epigenetische Marker zur Vorhersage von Therapieerfolg oder Rückfallrisiko genutzt werden können.
Link zum Abschlussbericht
https://doi.org/10.4126/FRL01-006526387
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Mai 2022: Vortrag auf dem Student Symposium on Molecular Medicine „Out of my mind! Molecular Psychology & Psychiatry“. Epigenetics in psychiatry: Towards the discovery of biomarkers for treatment success
Vanessa Nieratschker
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November 2023: Poster auf dem Jahreskongress der DGPPN. SYNGAP1: kein epigenetischer Biomarker für den Schweregrad der Alkoholabhängigkeit oder des Therapieerfolgs
Vanessa Nieratschker
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November 2023: Vortrag im Rahmen der Autumn School "Translational Neuroscience". Epigenetics in Psychiatry: Towards an Individualized Therapy for Mental Disorders
Vanessa Nieratschker
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September 2024: Vortrag auf dem Deutschen Suchtkongress. „H3K4-trimethylierung des Gens GDAP1 in Alkoholabhängigkeit“
Vanessa Nieratschker
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GDAP1 Is Dysregulated at DNA Methylation and H3K4me3 Levels in Alcohol Use Disorder. International Journal of Molecular Sciences, 26(4), 1623.
Kawecka, Emilia; Plättner, Henning; Ederer, Lena; Niemann, Kilian; Pasche, Sarah; Zimmermann, Milan; Edelmann, Susanne & Nieratschker, Vanessa
