Regulation axonaler Durchmesser durch myelinisierende Schwann‘sche Zellen im peripheren Nervensystem
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Myelin dient als Isolator neuronaler Axone, der eine schnelle und präzise Impulsweiterleitung im Nervensystem ermöglicht, eine Voraussetzung für normale motorische, sensorische und kognitive Fähigkeiten. Die Geschwindigkeit der Nervenleitung wird durch die Myelinisierung der Axone stark beschleunigt; andererseits wird sie auch durch größere Axondurchmesser moderat erhöht. Myelinisierung ermöglicht also eine schnelle Impulsausbreitung bei reduzierten A- xondurchmessern. Es ist jedoch kein vom Myelin abhängiger Mechanismus bekannt, der das radiale Wachstum von Axonen einschränkt. Durch Proteom-Analyse, STED-Mikroskopie und Kryo-Immuno-Elektronenmikroskopie haben wir CMTM6 (chemokine-like factor-like MARVEL-transmembrane domain-containing family member-6) als ein Myelinprotein identifiziert, das spezifisch an der Schwann-Zellmembran lokalisiert ist, die dem Axon zugewandt ist. Die Deletion der Expression von CMTM6 in Schwann-Zellen führt zu einer erheblichen Zunahme der Axondurchmesser, während Myelinbiogenese, radiale Sortierung und Integrität der Axone nicht beeinträchtigt sind. Vergrößerte Axondurchmesser korrelieren mit einer beschleunigten sensorischen Nervenleitung und sensorischen Reaktionen sowie verminderten motorischen Leistungen. Diese Daten zeigen, dass Schwann-Zellen CMTM6 nutzen, um das radiale Wachstum von Axonen einzuschränken, wodurch die Nervenfunktion optimiert wird. Sowohl die Myelinisierung der Axone als auch die Axondurchmesser sind bei Erkrankungen peripherer Nerven häufig beeinträchtigt. Es ist jedoch unbekannt, ob die Durchmesser myelinisierter Axone die Verletzungsanfälligkeit oder die Effizienz der funktionellen Erholung beeinflussen. Wir haben daher Mäuse, denen CMTM6 in Schwann-Zellen fehlt, als Modell für vergrößerte Durchmesser peripherer Axone bei angemessener Myelinisierung verwendet. Cmtm6-cKo-Mäuse wurden einer leichten Kompression des Ischiasnervs ausgesetzt, die vorübergehend reduzierte Axondurchmesser, aber ansonsten nur moderate Pathologie der Axon/Myelin-Einheit verursacht. Bemerkenswert ist, dass sich beide pathologischen Merkmale bei Cmtm6-cKo-Mäusen im Vergleich zu Kontrollmäusen früh nach Verletzung verschlechterten. Die durch CMTM6- Defizienz verursachte Zunahme der axonalen Durchmesser hebt also nicht deren verletzungsbedingte Abnahme auf. Entsprechend konnten wir keine Anzeichen für verbesserte Regeneration oder funktionelle Erholung in Cmtm6-cKo-Mäusen nach Nervenschaden feststellen; die Reduktion von CMTM6 in Schwann-Zellen ist also keine vielversprechende Strategie, um eine verbesserte Erholung nach Nervenverletzung anzustreben. Im Gegenteil ging die verstärkte axonale Schädigung in Cmtm6-cKo-Nerven früh nach Verletzung mit verstärkter Immunreaktion und vorübergehend verringerten motorischer Fähigkeiten einher. Zusammengefasst hat dieses Projekt gezeigt, dass Schwann-Zellen das radiale Wachstum von Axonen über einen Mechanismus begrenzen, an dem CMTM6 beteiligt ist, und dadurch die Nervenfunktion optimieren. Darüber hinaus unterstützen unsere Beobachtungen das Konzept, dass größere periphere Axone besonders anfällig für mechanische Traumata sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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CMTM6 expressed on the adaxonal Schwann cell surface restricts axonal diameters in peripheral nerves. Nature Communications, 11(1).
Eichel, Maria A.; Gargareta, Vasiliki-Ilya; D.’Este, Elisa; Fledrich, Robert; Kungl, Theresa; Buscham, Tobias J.; Lüders, Katja A.; Miracle, Cristina; Jung, Ramona B.; Distler, Ute; Kusch, Kathrin; Möbius, Wiebke; Hülsmann, Swen; Tenzer, Stefan; Nave, Klaus-Armin & Werner, Hauke B.
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Focused ion beam‐scanning electron microscopy links pathological myelin outfoldings to axonal changes in mice lacking Plp1 or Mag. Glia, 71(3), 509-523.
Steyer, Anna M.; Buscham, Tobias J.; Lorenz, Charlotta; Hümmert, Sophie; Eichel‐Vogel, Maria A.; Schadt, Leonie C.; Edgar, Julia M.; Köster, Sarah; Möbius, Wiebke; Nave, Klaus‐Armin & Werner, Hauke B.
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Progressive axonopathy when oligodendrocytes lack the myelin protein CMTM5. eLife, 11.
Buscham, Tobias J.; Eichel-Vogel, Maria A.; Steyer, Anna M.; Jahn, Olaf; Strenzke, Nicola; Dardawal, Rakshit; Memhave, Tor R.; Siems, Sophie B.; Müller, Christina; Meschkat, Martin; Sun, Ting; Ruhwedel, Torben; Möbius, Wiebke; Krämer-Albers, Eva-Maria; Boretius, Susann; Nave, Klaus-Armin & Werner, Hauke B.
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Mechanisms of axonal support by oligodendrocyte-derived extracellular vesicles. Nature Reviews Neuroscience, 24(8), 474-486.
Krämer-Albers, Eva-Maria & Werner, Hauke B.
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Myelinated peripheral axons are more vulnerable to mechanical trauma in a model of enlarged axonal diameters. Glia, 72(9), 1572-1589.
Gargareta, Vasiliki‐Ilya; Berghoff, Stefan A.; Krauter, Doris; Hümmert, Sophie; Marshall‐Phelps, Katy L. H.; Möbius, Wiebke; Nave, Klaus‐Armin; Fledrich, Robert; Werner, Hauke B. & Eichel‐Vogel, Maria A.
