Lungenalterung: Einfluss der zellulären Seneszenz auf Lungenentzündung und Reparatur bei Endotoxin- und Klebsiella pneumoniae-induziertem Lungenschaden

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Christina Brandenberger, Ph.D.; Professor Dr. Ulrich A. Maus
• Fachliche Zuordnung: Klinische Infektiologie und Tropenmedizin ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427406675

Ältere Patienten haben ein erhöhtes Risiko an einer ambulant erworbenen Pneumonie zu erkranken. Daher sind Untersuchungen zur Charakterisierung der altersabhängigen pulmonalen Infektabwehr von großer medizinischer und sozio-ökonomischer Bedeutung – insbesondere in einer überalternden Gesellschaft wie der in Deutschland. Im vorliegenden Antrag werden Mechanismen der Zell- und Immunseneszenz und deren Auswirkungen auf die pulmonale Abwehr Gram-negativer Infektionen in jungen und alten Mäusen untersucht.Zellseneszenz stellt einen Zustand stagnierter Zellteilungsfähigkeit dar, welcher mit einer erhöhten Sekretion entzündlicher Mediatoren und einer verminderten Regenerationsfähigkeit einhergeht. Wir vermuten, dass fortschreitende Zellseneszenz in Alveolarmakrophagen (AM) und Typ II Aveolarepithelzellen (ATII Zellen) für eine stärkere Entzündung und verminderte Regenerationsfähigkeit beim akuten Lungenschaden im Alter verantwortlich ist. AM und ATII Zellen spielen eine wichtige Rolle in der Immunabwehr und Regeneration der Lunge. Vorversuche haben gezeigt, dass AM mit zunehmendem Alter zu einem pro-inflammatorischen M1 Phänotyp neigen und dass ATII Zellen anfälliger für entzündungsbedingte Schädigung sind, was möglicherweise die Regenerationsfähigkeit im Alter negativ beeinflussen könnte. Es ist jedoch unklar, in wie weit und wodurch die Zellseneszenz dieser Zellen zum akuten Lungenschaden im Alter beiträgt.Die geplante Studie beabsichtigt, Mechanismen und Folgen der Zell- und Immunseneszenz in AM und ATII Zellen beim Endotoxin- sowie K. pneumoniae-induzierten Lungenschaden und der Regenrationsfähigkeit in der alternden Lunge zu untersuchen. Es soll analysiert werden i) wie sich der Verlauf der Infektion, Entzündung und Regeneration mit dem Alter verändert, ii) wie AM-Alterung und Zellseneszenz zur Entwickung des akuten Lungenschadens in der Maus beitragen, und wie sich Zellseneszenz und Entzündungsreaktion in humanen Blutmonozyten und humanen AM in Abhängigkeit vom Alter entwickeln und iii) welche Auswirkung ATII Zellseneszenz auf den Surfactantmetabolismus sowie die Entwickung und Regeneration des akuten Lungenschadens hat. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse der beantragten Studie wichtige neue Erkenntnisse über die Mechanismen der Zellalterung in AM und ATII Zellen und deren Auswirkungen auf die Entwicklung und Regeneration bei Pneumonie und akutem Lungenschaden im Alter liefert und somit zur Entwicklung künftiger, neuer Therapieansätze für ältere Patienten beiträgt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen