Die Rolle von Glukokortikoiden in peritubulären Zellen des Hodens

• Antragsteller: Dr. Thomas Fröhlich; Professor Dr. Artur Mayerhofer; Dr. Harald Welter
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427588170

Die Bedeutung von Glukokortikoiden (GC) für die Regulation der Funktion des Hodens des Mannes ist weitgehend unbekannt. In der männlichen adulten Gonade exprimieren vorwiegend die testikulären peritubulären Zellen den Glukokortikoidrezeptor (GR; NR3C1). Die Ergebnisse aus unserem vorherigen Projekt (# 427588170) zeigen Rollen von GC im peritubulären Hodenkompartiment und seinen Zellen im Hoden von Mann und Nicht-humanen Primaten auf. Diese Zellen wurden lange wenig beachtet, spielen aber, wie zunehmend klar wird, wichtige Rollen im Hoden. Humane testikuläre peritubuläre Zellen können isoliert und in vitro untersucht werden (HTPCs), und wie kürzlich gezeigt, stellen sie ein hoch relevantes, einzigartiges zelluläres Modell für dieses humane Hodenkompartiment dar. Untersuchungen mit diesen Zellen zeigten auf, dass das synthetische GC Dexamethason (Dex), in therapeutischen Konzentrationen, massive Auswirkungen auf die peritubulären Zellen und deren Funktionalität hat, wie z.B. auf deren immunologische Rollen und deren Kontraktilität. Sie wiesen auch auf einen möglichen fördernden Einfluss von Dex auf Hodenfibrose hin, einem Kennzeichen der männlichen Infertilität bei eingeschränkter Spermatogenese. Die Veränderungen nehmen mit der Expositionsdauer zu (d.h. es kommt zu zunehmenden Veränderungen im Proteom), ändern sich aber auch qualitativ, was nach 7 Tagen Behandlung u.a. EZM-Proteine betrifft. Wir fanden zudem, dass Dex die Clock Gen-Expression beeinflusst und daher den endogenen zirkadianen Rhythmus der Hodenzellen stört. Weiterhin kann Dex zelluläre Seneszenz induzieren. Diese letztgenannte Wirkung, sowie Auswirkungen von längeren Dex-Expositionen, sind jedoch noch nicht ausreichend untersucht. Ob die Dex-induzierten Veränderungen ganz oder teilweise reversibel sind, ist ebenfalls nicht bekannt.Idiopathische Infertilität des Mannes aufgrund eingeschränkter Spermatogenese ist häufig verbunden mit Entzündungszeichen und typischen Veränderungen der peritubulären Zellen, wie beispielweise verminderten Kontraktilität und vermehrter EZM-Bildung, die zum Teil auch im Hoden des alten Mannes zu finden sind. Diese Veränderungen entsprechen denen, die durch Dex in HTPCs hervorgerufen werden. Dex und weitere synthetische GC sind in der Medizin weitverbreitet und werden über kurze aber auch über lange Zeiträume eingesetzt. Erhöhte endogene Cortisolspiegel liegen bei Stress oder anderen Erkrankungen vor. Daher erscheint es möglich, dass (chronisch) erhöhte Spiegel von GC zur männlichen Sub-/Infertilität beitragen können und über peritubuläre Zellen wirken. Aus diesen Gründen planen wir eine fokussierte, kurze Fortsetzungsstudie (18 Monate). Wir wollen die Dex-induzierten Veränderungen besser erfassen und die Frage beantworten, ob die Dex-Wirkungen reversibel sind. Eine Palette von zellulären und molekularen Methoden steht uns dafür zur Verfügung. Zusammen mit etablierten Kooperationspartnern, sind wir der Lage diese wichtigen Punkte zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen