Die Bedeutung der Lysosomen und der subzellulären Verteilung lysosomaler Enzyme in der Frühphase der akuten Pankreatitis

• Antragsteller: Professor Dr. Ali Alexander Aghdassi
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427709435

Kennzeichen der akuten Pankreatitis ist die vorzeitige und intrazelluläre Aktivierung von Verdauungsproteasen (Zymogene), wobei der Aktivierung von Trypsinogen eine besondere Bedeutung zukommt. Trypsinogen wird intrazellulär durch die lysosomale Protease Cathepsin B (CTSB) aktiviert. Voraussetzung der CTSB-vermittelten Trypsinogenaktivierung ist die unmittelbare Nähe beider Enzyme. Ein hierfür vermuteter Mechanismus ist die Co-Lokalisation über eine Fusionierung von Lysosomen und sekretorischer Vesikeln in der Frühphase der akuten Pankreatitis, die die intrazelluläre Trypsinogenaktivierung erst möglich macht.Eigene Vorarbeiten belegen, dass mit Cathepsin D (CTSD) und C (CTSC) weitere lysosomale Enzyme an der Pankreatitis beteiligt sind. Dabei interagieren Cathepsine auch untereinander. Desweiteren konnten wir in Vorversuchen zeigen, dass sich nach gezielter Permeabilisierung von Lysosomen in Azinuszellen die intrazelluläre CTSB-Aktivierung, jedoch nicht die Trypsinaktivierung reduziert.In diesem Projekt soll geklärt werden, inwieweit das Lysosom als Organell, der intrazelluläre Transport lysosomaler Enzyme ins sekretorische Kompartiment oder die Fusion von Lysosomen mit den Vesikeln des sekretorischen Kompartimentes eine Rolle bei der Entstehung der akuten Pankreatitis spielen.Hierzu werden Lysosomen durch intrazellulär wirksame Substanzen pharmakologisch permeabilisiert und der Einfluss auf die akute Pankreatitis ex vivo und in vivo untersucht. In Mäusen mit einem knockout von CLN8, einem für den Transport von lysosomalen Enzymen verantwortlichen Protein, wird die subzelluläre Verteilung von Cathepsinen sowie der Verlauf der akuten Pankreatitis untersucht. Anhand eines konditionellen Mausmodells mit einem pankreasspezifischen knockout für Rab7, einer GTPase, die an Fusionsprozessen von Lysosomen beteiligt ist, wird die Interaktion von Lysosomen mit subzellulären Kompartimenten in der Pankreatitis untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen