cGMP-abhängige Signalwege der Schmerzverarbeitung und Regeneration nach peripherer Nervenverletzung

• Antragsteller: Professor Dr. Achim Schmidtko
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427878057

Chronische Schmerzen stellen ein weit verbreitetes Gesundheitsproblem dar. Zur gezielten Entwicklung neuer pharmakologischer Therapieoptionen ist die die Aufklärung der molekularen Signalwege der Schmerzverarbeitung eine wichtige Voraussetzung. Aus früheren Studien ist bekannt, dass die Schmerzverarbeitung mit der Produktion von cGMP im nozizeptiven System einhergeht. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die cGMP-Produktion bei chronischen Schmerzen nicht nur von Stickstoffmonoxid (NO), sondern auch von Natriuretischen Peptiden (NP) initiiert wird, jedoch ist die zelluläre Lokalisation und die funktionelle Bedeutung der durch NO und NP gesteuerten cGMP-Signalwege in diesem Kontext unklar. In der zurückliegenden Förderperiode konnten wir zeigen, dass die beiden Isoformen der NO-sensitiven Guanylylcyclase (NO-GC1 und NO-GC2) in unterschiedlichen Populationen von Interneuronen im Hinterhorn des Rückenmarkes lokalisiert sind. Interessanterweise ist NO-GC1 an der Verarbeitung neuropathischer Schmerzen nach peripherer Nervenverletzung beteiligt, während NO-GC2 die Verarbeitung entzündlicher Schmerzen moduliert. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass NP die cGMP-Produktion insbesondere in NO-GC-negativen Neuronen des nozizeptiven Systems steuern. Basierend auf unseren Vorarbeiten und neu etablierten, gewebespezifischen, konditionellen Mauslinien planen wir nun, die unterschiedlichen cGMP-Signalwege bei chronischen Schmerzen näher zu untersuchen. Hierbei werden wir uns auf folgende Fragestellungen konzentrieren: (1) Über welche nachgeschalteten Mechanismen werden die NO/cGMP Effekte in spinalen Interneuronen bei neuropathischen Schmerzen nach einer peripheren Nervenverletzung vermittelt? (2) Welche Bedeutung besitzen partikuläre Guanylylcyclasen in sensorischen Neuronen für die Schmerzverarbeitung und Nervenregeneration? (3) Welche Mechanismen führen zur NP-Freisetzung im nozizeptiven System? Die Ergebnisse sollen bisher nicht bekannte, durch cGMP vermittelte Mechanismen der Schmerzverarbeitung und Regeneration nach peripherer Nervenverletzung erklären und langfristig die Grundlage für eine innovative pharmakologische Schmerztherapie schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen