Die Rolle der DNA Methyltransferase 1 (DNMT1) bei der Entwicklung Somatostatin (SST)-positiver kortikaler Interneurone

• Antragstellerin: Professorin Dr. Geraldine Zimmer-Bensch
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427999744

Die Aufklärung der Mechanismen, die der Entwicklung der hochdiversen Gruppe von kortikalen inhibitorischen Interneuronen zu Grunde liegen, trägt maßgeblich zum besseren Verständnis der Ätiologie von Erkrankungen wie Schizophrenie bei, welche Defekte in der kortikalen Inhibition aufweisen. Epigenetische genregulatorische Mechanismen wie DNA Methylierungen durch DNA Methyltransferasen und Histonmodifikationen steuern eine Vielzahl von Entwicklungs- und Krankheits-relevanten Prozessen. Verschiedene Studien haben im Zusammenhang mit Schizophrenie eine veränderte Expression oder Funktionalität der DNA Methyltransferase 1 (DNMT1) in embryonalen als auch adulten kortikalen Interneuronen gezeigt. Anhand von Einzelzell-basierten Transkriptomanalysen, sowie globaler Transkriptom- und Methylierungsstudien in Kombination mit funktionellen Validierungen konnten wir bereits zeigen, dass DNMT1 die Migration und das Überleben kortikaler Interneurone während der Embryonalentwicklung fördert, die dem präoptischen Areal (POA) entstammen. Dabei scheint die DNMT1-abhängige Transkriptionskontrolle vorwiegend auf Interaktionen mit Histon-modifizierenden Komplexen zu beruhen.Vorläufige Experimente deuten nun darauf hin, dass im Gegensatz zu den POA-abstammenden Interneuronen die DNA Methylierungs-abhängige Genregulation durch DNMT1 wichtig für die korrekte Migration von SST-positiven Interneuronen zu sein scheint. SST-positive Interneurone werden hauptsächlich in der medialen ganglionischen Eminenz (MGE) des basalen Telencephalons gebildet und spielen bei neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie eine wichtige Rolle.Daher soll in diesem Projekt die Rolle von DNMT1 bei der post-mitotischen Reifung kortikaler SST-Interneurone untersucht werden. Hierzu wird ein auf innovativen und etablierten Methoden basierendes Arbeitsprogramm vorgeschlagen, welches die Analyse eines transgenen Mausmodells, globale Tanskriptom- und Methylomanalyse sowie funktionelle Validerungen umfasst. Das verwendete Mausmodell, bei dem Dnmt1 spezifisch in post-mitotischen SST-exprimierenden Interneuronen deletiert ist, soll umfassend an embryonalen, postnatalen und adulten Altersstadien phänotypisch charakterisiert werden. Darüber hinaus sollen DNMT1-abhängige Veränderungen im Methylom detektiert und mit transkriptionellen Unterschieden korreliert werden. Zusammenfassend werden in diesem Projekt DNMT1-abhängige epigenetische Netzwerke untersucht, welche die Entwicklung kortikaler SST-Interneurone steuern. Zusätzlich zur Identifizierung Subtypen-spezifischer epigenetischer Genregulationsnetzwerke können die erwarteten Ergebnisse relevant für krankheitsbezogene Fragestellungen sein und zur Entwicklung von Therapieansätzen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen