Die Rolle der DNA Methyltransferase 1 (DNMT1) bei der Entwicklung Somatostatin (SST)-positiver kortikaler Interneurone

• Antragstellerin: Professorin Dr. Geraldine Zimmer-Bensch
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427999744

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

GABAerge Interneurone sind entscheidend für die kortikale Informationsverarbeitung und ihre Entwicklungsstörungen sind mit Erkrankungen wie Autismus, Epilepsie und Schizophrenie assoziiert. Die DNMT1-vermittelte DNA-Methylierung spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung dieser Interneurone. Basierend auf früheren Erkenntnissen zum Einfluss von DNMT1 auf die Migration von Interneuronen haben wir nun die Rolle von DNMT1 in der Entwicklung von SOM-positiven Interneuronen untersucht. Die phänotypische Analyse von Mäusen mit DNMT1-Deletion zeigt eine veränderte Dichte von SOM-Interneuronen in verschiedenen kortikalen Schichten, als auch Schichtveränderungen und Verhaltensanomalien. Embryonale Analysen deuten auf gestörte Migrationsmuster hin, bei denen Interneurone vorzeitig aus den Migrationsströmen im Kortex austreten, was einen Einfluss auf die kortikale Vorläuferzellen haben könnte. Hochdurchsatz-Sequenzierung zeigen veränderte Expression von Entwicklungs-, Migrations-, und Adhäsions-assoziierten Genen in embryonalen DNMT1-defizienten Interneuronen. Die DNMT1-Deletion führt u.a. zu einer erhöhten Expression von Ncam1, was für die korrekte Migration entscheidend ist. In einem Zellmodell zeigen wir, dass die DNMT1-vermittelte DNA-Methylierung, vermittelt durch lncRNA-abhängige Rekrutierung, die Expression von Ncam1 moduliert. Zusammenfassend unterstreichen unsere Ergebnisse die Schlüsselrolle von DNMT1 bei der Gewährleistung einer korrekten Migration von SOM-Interneuronen. Diese beeinflusst kortikale Vorläuferzellen und die Generierung von tiefen und oberen Schichtneuronen, und somit gewährleistet sie eine normale kortikale Funktionalität.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Emerging Roles of Long Non-Coding RNAs as Drivers of Brain Evolution. Cells, 8(11), 1399.
  Zimmer-Bensch, Geraldine
  
• DNA Methyltransferase 1 (DNMT1) Acts on Neurodegeneration by Modulating Proteostasis-Relevant Intracellular Processes. International Journal of Molecular Sciences, 21(15), 5420.
  Bayer, Cathrin; Pitschelatow, Georg; Hannemann, Nina; Linde, Jenice; Reichard, Julia; Pensold, Daniel & Zimmer-Bensch, Geraldine
  
• DNA Methyltransferase 1 (DNMT1) Function Is Implicated in the Age-Related Loss of Cortical Interneurons. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 8.
  Hahn, Anne; Pensold, Daniel; Bayer, Cathrin; Tittelmeier, Jessica; González-Bermúdez, Lourdes; Marx-Blümel, Lisa; Linde, Jenice; Groß, Jonas; Salinas-Riester, Gabriela; Lingner, Thomas; von Maltzahn, Julia; Spehr, Marc; Pieler, Tomas; Urbach, Anja & Zimmer-Bensch, Geraldine
  
• Neuronal Lhx1 expression is regulated by DNMT1-dependent modulation of histone marks. Epigenetics, 15(11), 1259-1274.
  Symmank, Judit; Bayer, Cathrin; Reichard, Julia; Pensold, Daniel & Zimmer-Bensch, Geraldine
  
• EphrinA5 regulates cell motility by modulating Snhg15/DNA triplex-dependent targeting of DNMT1 to the Ncam1 promoter. Epigenetics & Chromatin, 16(1).
  Yildiz, Can Bora; Kundu, Tathagata; Gehrmann, Julia; Koesling, Jannis; Ravaei, Amin; Wolff, Philip; Kraft, Florian; Maié, Tiago; Jakovcevski, Mira; Pensold, Daniel; Zimmermann, Olav; Rossetti, Giulia; Costa, Ivan G. & Zimmer-Bensch, Geraldine