Neue Einblicke in die autoimmunen Mechanismen bei Myasthenia gravis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Defekte innerhalb des eigenen Immunsystems können zu Autoimmunität führen. Hierbei kommt es zu einer Immunantwort des Körpers gegen das eigene Gewebe. Bei der Autoimmunkrankheit Myasthenia Gravis führt dieser Vorgang zu einer Beeinträchtigung der Signalübertragung zwischen Nerven und Muskeln, was zu Muskelschwäche und rascher Ermüdbarkeit bei Patienten führt. Der Grund für diese Fehlfunktion bei Myasthenia Gravis konnte auf Autoantikörper, die Bestandteile dieser Signalübertragungen angreifen, zurückgeführt werden. Das menschliche Immunsystem besteht aus Billionen von Zellen, wobei nur ein winziger Anteil davon die Erkrankung direkt verursacht. Bei Myasthenia Gravis ist dies eine kleine Untergruppe von B-Zellen, welche Autoantikörper produzieren. Es ist eine große Herausforderung und wichtige Aufgabe, aus dieser Vielzahl von Zellen genau die Fraktion zu isolieren und zu untersuchen, welche die Krankheit bedingt. Diese Untergruppe der B-Zellen stellt zudem einen Angriffspunkt für mögliche, zielgerichtete Therapien dar. Im Rahmen meines Projektes habe ich einen neuen Ansatzpunkt für die Isolierung der Myasthenia Gravis verursachenden B-Zellen-Untergruppe angewendet. Anschließend habe ich anhand dieser Zellen untersucht, wieso diese Autoantikörper entstehen und wie sich ihre Anzahl und Zusammensetzung während Therapien und Rückfallen verhält. Mit diesem Projekt verfolgte ich zusammenfassend drei Hauptziele: zu verstehen, was Myasthenia Gravis verursacht und wie sich die Erkrankung im Laufe der Zeit verhält (i), den Effekt zielgerichteter Therapien auf krank- heitsrelevante Zellen verstehen (ii) und die immunologische Grundlage eines erneuten Rückfalls nach zuvor erfolgreicher Therapie zu untersuchen (iii).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Autoantibodies against Neurologic Antigens in Nonneurologic Autoimmunity. The Journal of Immunology, 202(8), 2210-2219.
Stathopoulos, Panos; Chastre, Anne; Waters, Patrick; Irani, Sarosh; Fichtner, Miriam L.; Benotti, Erik S.; Guthridge, Joel M.; Seifert, Jennifer; Nowak, Richard J.; Buckner, Jane H.; Holers, V.Michael; James, Judith A.; Hafler, David A. & O’Connor, Kevin C.
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Characterization of pathogenic monoclonal autoantibodies derived from muscle-specific kinase myasthenia gravis patients. JCI Insight, 4(12).
Takata, Kazushiro; Stathopoulos, Panos; Cao, Michelangelo; Mané-Damas, Marina; Fichtner, Miriam L.; Benotti, Erik S.; Jacobson, Leslie; Waters, Patrick; Irani, Sarosh R.; Martinez-Martinez, Pilar; Beeson, David; Losen, Mario; Vincent, Angela; Nowak, Richard J. & O’Connor, Kevin C.
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Fast-acting autoantibodies muscle in on encephalitis. Science Immunology, 4(42).
Fichtner, Miriam L. & O’Connor, Kevin C.
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Affinity maturation is required for pathogenic monovalent IgG4 autoantibody development in myasthenia gravis. Journal of Experimental Medicine, 217(12).
Fichtner, Miriam L.; Vieni, Casey; Redler, Rachel L.; Kolich, Ljuvica; Jiang, Ruoyi; Takata, Kazushiro; Stathopoulos, Panos; Suarez, Pablo A.; Nowak, Richard J.; Burden, Steven J.; Ekiert, Damian C. & O’Connor, Kevin C.
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Autoimmune Pathology in Myasthenia Gravis Disease Subtypes Is Governed by Divergent Mechanisms of Immunopathology. Frontiers in Immunology, 11.
Fichtner, Miriam L.; Jiang, Ruoyi; Bourke, Aoibh; Nowak, Richard J. & O’Connor, Kevin C.
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Single-cell repertoire tracing identifies rituximab-resistant B cells during myasthenia gravis relapses. JCI Insight, 5(14).
Jiang, Ruoyi; Fichtner, Miriam L.; Hoehn, Kenneth B.; Pham, Minh C.; Stathopoulos, Panos; Nowak, Richard J.; Kleinstein, Steven H. & O’Connor, Kevin C.
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Eberhard Pfleiderer Myasthenie Forschungspreisträgerin. DMG Aktuell, 2-2021
M.L. Fichtner
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Elevated N-Linked Glycosylation of IgG V Regions in Myasthenia Gravis Disease Subtypes. The Journal of Immunology, 207(8), 2005-2014.
Mandel-Brehm, Caleigh; Fichtner, Miriam L.; Jiang, Ruoyi; Winton, Valerie J.; Vazquez, Sara E.; Pham, Minh C.; Hoehn, Kenneth B.; Kelleher, Neil L.; Nowak, Richard J.; Kleinstein, Steven H.; Wilson, Michael R.; DeRisi, Joseph L. & O’Connor, Kevin C.
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Pathogenität von LRP4/Agrin Antikörpern. DMG Aktuell, 3-2021
M.L. Fichtner
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Short review: Affinity maturation is required for pathogenic monovalent IgG4 autoantibody development in myasthenia gravis. Jahrbuch der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (DGM) 2021
M.L. Fichtner
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Heterogeneity of Acetylcholine Receptor Autoantibody–Mediated Complement Activity in Patients With Myasthenia Gravis. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation, 9(4).
Obaid, Abeer H.; Zografou, Chryssa; Vadysirisack, Douangsone D.; Munro-Sheldon, Bailey; Fichtner, Miriam L.; Roy, Bhaskar; Philbrick, William M.; Bennett, Jeffrey L.; Nowak, Richard J. & O'Connor, Kevin C.
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Myasthenia gravis complement activity is independent of autoantibody titer and disease severity. PLOS ONE, 17(3), e0264489.
Fichtner, Miriam L.; Hoarty, Michelle D.; Vadysirisack, Douangsone D.; Munro-Sheldon, Bailey; Nowak, Richard J. & O’Connor, Kevin C.
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Reemergence of pathogenic, autoantibody-producing B cell clones in myasthenia gravis following B cell depletion therapy. Acta Neuropathologica Communications, 10(1).
Fichtner, Miriam L.; Hoehn, Kenneth B.; Ford, Easton E.; Mane-Damas, Marina; Oh, Sangwook; Waters, Patrick; Payne, Aimee S.; Smith, Melissa L.; Watson, Corey T.; Losen, Mario; Martinez-Martinez, Pilar; Nowak, Richard J.; Kleinstein, Steven H. & O’Connor, Kevin C.
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Short review: Identifizierung von Risikogenorten für AChR Myasthenia Gravis. DMG Aktuell, 1-2022
M.L. Fichtner
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Features of Isoforms of Human Soluble TACI. The Journal of Immunology, 211(2), 199-208.
Fichtner, Miriam L.; Rübsamen, Heike; Smolle, Michaela; Schaller, Jonas; Feederle, Regina; Bültmann, Andreas; Kümpfel, Tania; Schneider, Pascal; Thaler, Franziska S. & Meinl, Edgar
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The mechanisms of immunopathology underlying B cell depletion therapy-mediated remission and relapse in patients with MuSK MG. RRNMF Neuromuscular Journal, 4(3).
OConnor, Kevin & Fichtner, Miriam
