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Projekt
Experimenteller und klinischer Proof-of-Concept zur Etablierung der Stammzelltherapie beim akuten Leberversagen nach Leberteilresektion
Fachliche Zuordnung
Allgemein- und Viszeralchirurgie
Förderung
Förderung von 2019 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428832822
Die ausgedehnte Leberresektion stellt oft die einzig kurative Therapieoption bei primären und sekundären malignen Lebertumoren dar. Insbesondere erweiterte Resektionen stellen dabei eine hohe Anforderung an das Regenerationspotential der Leber. Werden die regenerativen und metabolischen Leistungen der Restleber überschritten, kommt es zum akuten postoperativen Leberversagen, das ein sehr hohes Mortalitätsrisiko darstellt.Prinzipiell ist eine Resektion ohne Risiko des Organversagens von bis zu 70% des gesunden Lebergewebes möglich. Ist jedoch das Leberparenchym bereits vor der Resektion geschädigt (z.B. NASH, ASH, CASH), verringert sich die metabolische und regenerative Funktionalität der Restleber drastisch. In experimentellen Studien in der Ratte und im klinisch relevanten Großtiermodel im Schwein konnten wir zeigen, dass mesenchymale Stromazellen (MSC) die Regenerationskapazität der Restleber verbesserten und somit das Risiko des postoperativen Leberversagens verringerten. Wir konnten nachweisen, dass die Verbesserung der Leberfunktion durch MSC über die Hemmung des Thrombospondin-1/TGF-ß-Signalweges vermittelt wurde. Die Wirkung der MSC erfolgte dabei über die Verminderung der postoperativen Serumspiegel des Thrombospondin-1 (THBS1). Jedoch ist unbekannt, welches die systemische Quelle des THBS1 ist und wie die Synthese und/oder Sekretion durch MSC reguliert wird.Die MSC-Gabe führte in unserem Schweinemodell zu einer signifikanten Verbesserung der Kreislaufsituation. Daher ist unsere Hypothese, dass die MSC die durch den Operationsstress bedingten Veränderungen des Blutflusses abschwächten und somit die möglicherweise durch Scherstress induzierte THBS1-Synthese/-Sekretion in Endothelzellen und/oder Thrombozyten, die Hauptquellen des THBS1, hemmten. Es ist das Ziel des Projekts, diesen Zusammenhang in einem THBS1-knockout Mausmodell und in vitro in Co-Kulturen aus Endothelzellen/Thrombozyten und MSC zu untersuchen und zu bestätigen.Klinisch wurde THBS1 bereits als negativer Prädiktor für das Outcome nach großen Leberoperationen identifiziert. Es ist daher weiterhin unser Ziel, die im Tiermodell identifizierte Wirkung ausgedehnter Lederresektionen auf den THBS1/TGF-ß-Signalweg klinisch an Patienten nach ALPPS-Resektionen zu validieren, die dadurch bedingte Multiorganschädigung am Beispiel des hepatorenalen Syndroms nach ALPPS-Leberresektion aufzuzeigen und somit THBS1 als potentielles Target der später klinisch zu etablierenden MSC-Therapie nach ausgedehnter Leberresektion zu bestätigen.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
