IPSC-basiertes Kokulturmodell zur Erforschung der lymphatisch-epithelialen Interaktionen der sporadischen LAM (Lymphangioleiomyomatose)

• Antragstellerin: Dr. Sinem Koc-Günel
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428935778

Als Pneumologisches Zentrum mit Fokus auf seltene pneumologische Krankheitsbilder wie die sporadische Lymphangioleiomyomatose (LAM) , eine seltene, progressive und im Verlauf maligne Erkrankung, sehen wir ca. 1/7 aller LAM Patienten deutschlandweit in unserer Ambulanz. Sporadische LAM ist durch zystische Destruktion sowie durch das unkontrollierte Wachstum von glatt-muskulären Zellen in der Lunge gekennzeichnet und führt auch aktuell noch bei fehlenden Therapieoptionen zu einem frühzeitigem Tod ca. 20 Jahre nach Diagnosenstellung durch eine irreversible Schädigung der Lungenfunktion. Betroffen sind fast ausschließlich junge Frauen. Auch fast nach einem Jahrhundert (Erstbeschreibung durch Herrn von Stößel 1937 in Berlin) nach Entdeckung dieser Erkrankung, steht die symptomatische Therapie im Vordergrund und der kurative Ansatz bleibt unentdeckt. Die Grundlagenforschung ist erschwert, da Patientenproben auf Grund der geringen Population schwer zugänglich sind. Die Pathophysiologie der Erkrankung bleibt aus diesem Grund weiter unverstanden. Ziel unserer Arbeit ist ein Stammzell-basiertes und damit menschliches Model zur Nachahmung der Pathophysiologie dieser Erkrankung zu etablieren, da bisherige Tiermodelle in diesem Zusammenhang gescheitert sind. Hierzu sollen induzierte pluripotente Stammzellen (IPSC) aus den Blutzellen von LAM-Patienten entwickelt werden um die Erkrankung und vor allem ihre Entwicklung aus embryonalen Ursprüngen in der Petri-Schale nachzuahmen und ein Kokulturmodell für die Erforschung der Interaktionen zwischen dem lymphatischen Endothel sowie des Epithels zu erstellen. Hierbei sollen zum einen die molekulargenetischen Signalwege, wie u.a. die Rolle der VEGF-D/VEGFR-3 Signalwegs in Metastasen-ähnlichen Progression der Erkrankung sowie die Interaktionen des lymphatischen Endothel und bronchialen Epithels und TSC2, als auch die Funktion der Tumorsuppressorgene in der Entwicklungsbiologie von der Stammzelle bis zur vollständig differenzierten glatt-muskulären Zelle dieser Erkrankung erforscht und nachvollzogen werden. Diese Kenntnisse werden wir nutzen, um kurative Therapieansätze für diese Erkrankung zu etablieren, die bisher nicht existieren. IPSCs als ein präklinisches Model für die Erforschung der sporadischen LAM stellt zusammenfassend ein Novum dar.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Privatdozentin Dr. Amy Ryan, Ph.D.