Neuronale Mechanismen der sozialen Angstkonditionierung in der Maus

• Antragstellerin: Professorin Dr. Inga D. Neumann
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428986325

Soziale Angsterkrankungen (SAD) haben eine Lebenszeitprävalenz von etwa 12%. Im Gegensatz zu generellen Angsterkrankungen fehlen spezifische Tiermodelle für soziale Angst. Daher sind sowohl die Kenntnis über die basalen zugrunde liegenden Mechanismen als auch spezifische Therapieansätze außerordentlich limitiert. Wir haben vor einigen Jahren das erste Tiermodell für soziale Angst, die soziale Furchtkonditionierung (SFC), etabliert. In diesem Mausmodell konnten wir bereits zeigen, dass das Neuropeptid Oxytocin (OXT), das starke anxiolytische und pro-soziale Wirkungen beim Säuger einschließlich dem Menschen hat, in der Lage ist, die soziale Angst nach Furchtkonditionierung auszulöschen. Basierend auf diesen Befunden haben wir mit diesem Projekt das Ziel, die detaillierten neuronalen Mechanismen der sozialen Angst, insbesondere die Involvierung von intrazerebralem OXT zu untersuchen.So planen wir, (i) die regionalen neuronalen Aktivitätsmuster nach sozialer bzw. nicht-sozialer Furchtkonditionierung und -auslöschung zu vergleichen, (ii) die Einbeziehung von OXT-Projektionen aus den hypothalamischen Ursprungskernen (Nucleus supraopticus, Nucleus paraventricularis) und ihrer Zielneuronen im lateralen Septum und den Amygdala-Subregionen in sozialer Furchtkonditionierung und -auslöschung aufzuklären, sowie (iii) den Einfluss von sexueller Aktivität und damit einhergehender Aktivierung des endogenen OXT-Systems auf soziale und nicht-soziale Furchtkonditionierung und -auslöschung zu untersuchen. In diesem Zusammenhang werden wir neben pharmakologischer Manipulation des OXT-Systems die Paarungs-induzierte Aktivierung von OXT-Neuronen entweder mittels pharmakogenetischer Hemmung bzw. Stimulation (DREADD) verhindern oder imitieren. Wir planen zudem, (iv) die downstream Regionen der OXT-Rezeptor-exprimierenden Neuronen im Septum und in der Amygdala zu identifizieren, die zur Angst-reduzierenden Wirkung von OXT beitragen. Neben dem Neuropeptid OXT wollen wir zudem die Rolle des Corticotropin-Releasing-Faktors (CRF) in sozialer Furchtkonditionierung und -auslöschung sowie Interaktionen von OXT und CRF auf Ebene der Amygdala untersuchen. Hier werden wir zur Aufklärung der spezifischen Rolle von lokalen CRF-Neuronen sowohl eine pharmakogenetische Hemmung als auch Stimulation dieser Neuronen in CRF-CRE Mäusen vornehmen; zudem werden in Kooperation elektrophysiologische Untersuchungen zum Einfluss von OXT auf diese Neuronen durchgeführt. Die experimentelle Kombination von etablierten als auch innovativen Methoden im Kontext des neu etablierten SFC-Modells wird uns die Möglichkeit geben, die Rolle spezifischer neuronaler Projektionen sowie von OXT und CRF, die wir in diesem Zusammenhang als Schlüsselneuropeptide betrachten, aufzuklären. Damit können wir erstmals potentielle Ziele für die therapeutische Intervention bei SAD identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen