Neue statistische and bioinformatische Methoden zur Identifizierung genetischer Faktoren für den kognitiven Abbau und die Krankheitsprogression in Vordemenzstadien und der Alzheimer-Krankheit

• Antragsteller: Professor Michael Nothnagel, Ph.D.; Professor Alfredo Ramirez, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429106243

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Morbus Alzheimer (MA) ist die wichtigste Ursache für Demenz, welche substanzielle Kosten für die Gesellschaft verursacht von ca. 1% des globalen BSP. Den Eintritt von Demenz beim MA-Patienten um fünf Jahre zu verzögern, könnte die Behandlungskosten bis 2050 substanziell reduzieren. Da MA eine umfangreiche genetische Basis hat, sind viele pathologische Pathways der Erkrankung wahrscheinlich durch genetische Faktoren bestimmt, die Proteinfunktion und -expression beeinflussen. Um ein besseres Verständnis dieser Pathways zu erreichen, haben wir einen neuartigen Pathway-Score-basierten Regressionsansatz entwickelt. Wir haben diesen Ansatz, der auch longitudinale Daten und zeitabhängige Effekte erlaubt, benutzt, um genetische Daten von Patienten in prodromalen Stadien von MA, d.h. mild cognitive impairment (MCI), zu analysieren. Vorläufiges Ergebnis der Analyse von 22 ausgewählten Pathways ist die Identifizierung von vier potenziell signifikanten Pathways, wenn auch eine weitere Validierung notwendig ist. Wir sind gegenwärtig in der Vorbereitung eines Software-Pakets, das wir frei verfügbar machen werden. Zusätzlich zu den genetischen Analysen hat das Projekt auch epigenetische Veränderungen analysiert, namentlich in der größten MA-Fall-Kontroll-Meta-Studie des EADB-Konsortiums. Diese Untersuchung hat Methylierungsveränderungen von spezifischen CpG-Markern innerhalb von MA-Risiko-Loci identifiziert, die die in einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) beobachteten genetischen Effekte vermitteln. Der Pathway-basierte Analyseansatz wurde außerdem erfolgreich in kollaborativen Projekten eingesetzt und führte zu mehreren Publikationen. Die Analyse-Pipeline folgt einem adaptierbaren Design, so dass sie die Betrachtung neuerer Methoden für die Evaluierung der funktionellen Konsequenzen genetischer Varianten und die Analyse weiterer Phänotypen erlaubt. Diese Adaptierbarkeit verspricht, die Pathway-Analyse-Pipeline zu einem wertvollen Werkzeug in der zukünftigen genetischen Forschung zu MA und anderen Phänotypen außerhalb der Neurodegeneration zu machen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Association of Rare APOE Missense Variants V236E and R251G With Risk of Alzheimer Disease. JAMA Neurology, 79(7), 652.
  Le Guen, Yann; Belloy, Michael E.; Grenier-Boley, Benjamin; de Rojas, Itziar; Castillo-Morales, Atahualpa; Jansen, Iris; Nicolas, Aude; Bellenguez, Céline; Dalmasso, Carolina; Küçükali, Fahri; Eger, Sarah J.; Rasmussen, Katrine Laura; Thomassen, Jesper Qvist; Deleuze, Jean-François; He, Zihuai; Napolioni, Valerio; Amouyel, Philippe; Jessen, Frank; Kehoe, Patrick G. ... & Rujescu, Dan
  
• Genome-wide meta-analysis for Alzheimer’s disease cerebrospinal fluid biomarkers. Acta Neuropathologica, 144(5), 821-842.
  Jansen, Iris E.; van der Lee, Sven J.; Gomez-Fonseca, Duber; de Rojas, Itziar; Dalmasso, Maria Carolina; Grenier-Boley, Benjamin; Zettergren, Anna; Mishra, Aniket; Ali, Muhammad; Andrade, Victor; Bellenguez, Céline; Kleineidam, Luca; Küçükali, Fahri; Sung, Yun Ju; Tesí, Niccolo; Vromen, Ellen M.; Wightman, Douglas P.; Alcolea, Daniel; Alegret, Montserrat ... & van der Flier, Wiesje
  
• New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias. Nature Genetics, 54(4), 412-436.
  Bellenguez, Céline; Küçükali, Fahri; Jansen, Iris E.; Kleineidam, Luca; Moreno-Grau, Sonia; Amin, Najaf; Naj, Adam C.; Campos-Martin, Rafael; Grenier-Boley, Benjamin; Andrade, Victor; Holmans, Peter A.; Boland, Anne; Damotte, Vincent; van der Lee, Sven J.; Costa, Marcos R.; Kuulasmaa, Teemu; Yang, Qiong; de Rojas, Itziar; Bis, Joshua C. ... & Lambert, Jean-Charles
  
• Multiancestry analysis of the HLA locus in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases uncovers a shared adaptive immune response mediated by HLA-DRB1*04 subtypes. Proceedings of the National Academy of Sciences, 120(36).
  Le, Guen Yann; Luo, Guo; Ambati, Aditya; Damotte, Vincent; Jansen, Iris; Yu, Eric; Nicolas, Aude; de Rojas, Itziar; Peixoto, Leal Thiago; Miyashita, Akinori; Bellenguez, Céline; Lian, Michelle Mulan; Parveen, Kayenat; Morizono, Takashi; Park, Hyeonseul; Grenier-Boley, Benjamin; Naito, Tatsuhiko; Küçükali, Fahri; Talyansky, Seth D. ... & Tan, Eng-King
  
• “Pathway Analysis in Cognitive Decline using Longitudinal Data with Respect to Common Variants”, European Alzheimer's Disease DNA BioBank (EADB)/ADES Meeting 2023, Málaga, Spain. Conference abstract (oral presentation)
  Vojgani, E. et al.
  
• "Pathway Analysis in Cognitive Decline using Longitudinal Data with Respect to Common Variants", European Mathematical Genetics Meeting (EMGM) 2024, Vienna, Austria. Conference abstract (poster presentation)
  Vojgani, E. et al.
  
• “Pathway Analysis in Cognitive Decline using Longitudinal Data with Respect to Common Variants”, European Society of Human Genetics (ESHG) 2024, Berlin, Germany. Conference abstract (poster presentation)
  Vojgani, E. et al.