Die Rolle der proteindegradations Systeme für die glomeruläre Proteinhomeostase

• Antragstellerin: Professorin Dr. Catherine Meyer-Schwesinger
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429327206

Die renale Filtration wird durch drei residente glomerulären Zellen gewährleistet, die ein funktionelles Synzytium bilden. Dabei bilden Podozyten und Endothelzellen und die dazwischenliegende glomeruläre Basalmembran die dreischichtige glomeruläre Filtrationsbarriere (GFB), welche größen- und ladungsselektive Eigenschaften besitzt. Mesangialzellen gewähren die strukturellen Stabilität der GFB und partizipieren indirekt an der Filtration durch Reduktion der Filtrationsfläche. Typisch für glomeruläre Erkrankungen sind die Ablagerung von Plasmaproteinen im subepithelialen, subendothelialen und mesangialem Raum. Unter physiologischen Bedingungen finden glomeruläre Proteinablagerung nur in einem zu vernachlässigenden Ausmaß statt, obwohl die GFB partiell für Plasmaprotein durchlässig ist. Daher müssen Mechanismen existieren, die einer glomerulären Proteinablagerung entgegenwirken, und deren Beeinträchtigung eine pathologische Proteinablagerung begünstigen. Die Grundlagen der glomerulären Proteinhomöostase sind komplett unverstanden. Dies beruht zum einen auf der Komplexität der proteinabbauenden Systeme an sich und zum anderen auf der Komplexität des glomerulären Synzytiums. Die Hypothese des Projektes ist es, dass die intrazelluläre Protein Degradation durch die beiden hauptabbauenden Systeme, dem Ubiquitin Proteasomalen System (UPS) und dem Autophagosomal Lysosomalen System (ALS) zell-spezifischen reguliert wird und dadurch die Integrität des glomerulären Filters aufrecht erhalten wird. Vorläufige Untersuchungen zeigen, dass Proteinhomöostase von Mesangial und Endothelzellen hauptsächlich von einem intakten ALS reguliert wird, während die podozytäre Proteinhomöostase primär vom UPS abhängt. So führt eine UPS Hemmung zu einer subepithelialen IgG Ablagerung und zu einer Proteinurie, während eine ALS Hemmung vorrangig zu einer mesangialen IgG Ablagerung führt. Um die unbekannte (patho)-physiologische Relevanz des UPS und ALS für die intra- und extrazelluläre Proteinhomöostase von glomerulären Zellen zu erarbeiten, haben wir drei Ziele formuliert, die mit Hilfe neuartiger glomerulärer zell-spezifischer Analysen beantwortet werden sollen. (1) Definition der zellspezifischen differentiellen basalen Expression und Aktivität des UPS und des ALS im glomerulären Synzytium. (2) Vergleichende Analyse der Konsequenz einer proteasomalen Hemmung mit klinisch zugelassenen proteasomalen Inhibitoren für die Proteinhomöostase glomerulärer Zellen. (3) Vergleichende Analyse der Konsequenz einer zellspezifischen genetischen proteasomalen oder lysosomalen Insuffizienz für das glomeruläre Synzytium im naiven und nach Immunglobulin Belastung. Die Ergebnisse werden die wissenschaftliche Basis bilden für das Verständnis der unterschiedlichen Abhängigkeit von glomerulären Zellen vom UPS versus ALS, der renalen Toxizität zugelassener proteasomaler Inhibitoren, und der unterschiedlichen glomerulären Phänotypen von Mutationen, die ALS und UPS Proteine betreffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen