Ein ECF-Transporter erlaubt Staphylococcus lugdunensis Häm aufzunehmen, um Eisenmangel zu überwinden.

• Antragsteller: Professor Dr. Simon Heilbronner
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429484415

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Bakterielle Krankheitserreger können schwere, oft tödliche Infektionen beim Menschen verursachen, weshalb dringend neue Strategien zur Prävention und Behandlung notwendig sind. Dies erfordert ein tiefes Verständnis der molekularen Mechanismen, die der Pathogenität von Bakterien zugrunde liegen. Während einer Infektion befinden sich Bakterien in einer feindlichen Umgebung, die durch Immunfaktoren des Wirts geschaffen wird, um sie zu eliminieren. Erfolgreiche Pathogene überleben jedoch und vermehren sich sogar unter diesen Bedingungen. Eine Strategie des Immunsystems zur Wachstumshemmung von Pathogenen ist die aktive Reduktion freier Eisenionen. Eisen ist ein essentielles Spurenelement. Ohne ausreichenden Zugang dazu kann eine Infektion nicht etabliert werden. Um Eisenmangel zu überwinden, haben einige Krankheitserreger Mechanismen entwickelt, um den Hämoglobin zu nutzen, welches als eisenhaltiges Protein in großen Mengen im menschlichen Körper vorkommt. In diesem Projekt untersuchen wir das Häm-Aufnahmesystem LhaSTA im bakteriellen Pathogen Staphylococcus lugdunensis. Im Gegensatz zu anderen Häm-Aufnahmesystemen gehört LhaSTA zur Familie der „Energy-Coupling-Factor (ECF)“-Transporter. Diese ECF-Transporter sind vollständig in die bakterielle Membran eingebettet und weisen eine hohe Affinität für ihre Substrate auf. Während ECF-Transporter üblicherweise den Zugang zu Nährstoffen wie Vitaminen ermöglichen, untersuchten wir in diesem Projekt einen Hämspezifische ECF-Transporter. In einer ersten Veröffentlichung beschreiben wir, dass der ECF-Transporter LhaSTA die Häm-Aufnahme ermöglicht. Wir fanden heraus, dass S. lugdunensis LhaSTA unter eisenlimitierten Bedingungen (ähnlich den Bedingungen während einer Infektion) stark produziert. Die Produktion von LhaSTA ermöglichte Wachstum von S. lugdunensis wenn nur Häm oder Hämoglobin als Eisenquelle zur Verfügung gestellt wurde. Auch führte LhaSTA zu einer Anhäufung von Eisen im Zytoplasma. Unsere Experimente identifizieren LhaSTA als den ersten Häm-spezifischen ECF-Transporter und unterstreichen seine Bedeutung für die Eisenaufnahme. In einer weiteren Studie zeigen wir, dass die LhaSTA-vermittelte Häm-Aufnahme von hämolytischen Toxinen abhängt. S. lugdunensis sezerniert kurze Peptide. Diese schädigen Erythrozyten des Wirts und setzten Hämoglobin frei, das dann als Eisenquelle für den Erreger dient. Diese Studie zeigt, wie hämolytische Toxine und Häm-Aufnahmesysteme zusammenwirken, um dem Pathogen zu helfen, Eisenmangel während einer Infektion zu überwinden. Zusätzlich trugen die Wissenschaftler dieses Projektes zu einer internationalen Studie bei, die zeigte, dass Eisenaufnahmesysteme wichtige Virulenzfaktoren für S. lugdunensis sind. Abschließend verfassten die Wissenschaftler dieses Projekts auch Übersichtsartikel, die das Virulenzpotenzial von S. lugdunensis zusammenfassen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• An ECF-type transporter scavenges heme to overcome iron-limitation in Staphylococcus lugdunensis. eLife, 9.
  Jochim, Angelika; Adolf, Lea; Belikova, Darya; Schilling, Nadine Anna; Setyawati, Inda; Chin, Denny; Meyers, Severien; Verhamme, Peter; Heinrichs, David E.; Slotboom, Dirk J. & Heilbronner, Simon
  
• Staphylococcus lugdunensis. Trends in Microbiology, 29(12), 1143-1145.
  Heilbronner, S.
  
• Staphylococcus lugdunensis: a Skin Commensal with Invasive Pathogenic Potential. Clinical Microbiology Reviews, 34(2).
  Heilbronner, Simon & Foster, Timothy J.
  
• In vivo growth of Staphylococcus lugdunensis is facilitated by the concerted function of heme and non-heme iron acquisition mechanisms. Journal of Biological Chemistry, 298(5), 101823.
  Flannagan, Ronald S.; Brozyna, Jeremy R.; Kumar, Brijesh; Adolf, Lea A.; Power, Jeffrey John; Heilbronner, Simon & Heinrichs, David E.
  
• SLUSH peptides of the PSMβ family enable Staphylococcus lugdunensis to use erythrocytes as a sole source of nutrient iron. The FASEB Journal, 38(16).
  Sekar, Sharmila; Schwarzbach, Selina; Nega, Mulugeta; Bloes, Dominik Alexander; Smeds, Emanuel; Kretschmer, Dorothee; Foster, Timothy J. & Heilbronner, Simon