Zusammenspiel zwischen Tumorzell-Subpopulationen und mit der Umgebung während der Metastasierung von duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC)

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Yuan-Na Lin, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429807806

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eines der am häufigsten zum Tode führenden bösartigen Erkrankungen mit eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten und einer düsteren Prognose, die hauptsächlich auf sein hohes Metastasierungsrisiko und der Behandlungsresistenz zurückzuführen sind. Ein wesentliches Hindernis für eine wirksame Behandlung von Patienten mit PDAC ist die intratumorale Heterogenität, die während der Tumorentwicklung durch lokale und systemische Interaktionen mit der Umgebung, geformt wird. Die beiden wesentlichen Merkmale der PDAC-Mikroumgebung sind dichte Desmoplasie und eine ausgeprägte Immunsuppression. Das Tumor-assoziierte Stroma entwickelt sich, um die Zellproliferation, die Umgehung der Immunüberwachung und die Metastasierung, zu erleichtern. Unsere und andere kürzlich durchgeführte Studien zeigten eine sehr unterschiedliche Sensitivität von klonalen Subpopulationen aus dem Primärtumor auf eine Immuntherapie, die durch Zell-intrinsische Faktoren, sowie durch Wechselwirkungen zwischen Tumor-Stroma- und –Immunzellen beeinflusst wurden. Darüber hinaus modulieren PDAC klonale Zell-intrinsische Effekte die Immunmikroumgebung, die mit der Metastasierungseffizienz korreliert.In diesem Projekt wollen wir verstehen, wie das Zusammenspiel zwischen PDAC Tumorzell-Subpopulationen und mit seiner Mikroumgebung zur Metastasierungkapazität von Metastasen-initiierenden Zellen (MICs) beiträgt. Durch Verwendung definierter Gemische von klonalen Zelllinien, die aus dem Pankreastumor einer KPC-Maus (KrasG12D/+; Trp53R172H/+; P48-Cre) isoliert werden, wollen wir lösliche Faktoren, wie z.B. Zytokine, identifizieren, die das metastatische Verhalten von MICs fördern. Die Effekte werden in vitro und in vivo untersucht. Durch medikamentöse Behandlungen oder genetische Interventionen werden wir die Auswirkungen dieser klonalen Zell-intrinsischen Regulation auf die Immunmikroumgebung vom Primärtumor und Metastasen in immunkompetenten Mäusen, weiter entschlüsseln. Dieses Vorgehen zielt darauf ab, einzigartige Driver innerhalb der Tumor-Subpopulationen aufzuzeigen, welche die Metastasierungskapazität und die Resistenz gegen eine Immuntherapie, beeinflussen. Unser Ziel ist es, die Erkenntnisse in die Klinik transferieren. Dabei soll die Sensitivität auf eine Immuntherapie bei Patienten verbessert werden, um effizienter den metastatischen Zustand von PDAC zu behandeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Anton Wellstein