Untersuchungen zu den mechanistischen Grundlagen für Therapieansprechen auf die Kombination aus Decitabine und Ipilimumab bei akuter myeloischer Leukämie im Rezidiv nach allogener Stammzelltransplantation

• Antragsteller: Dr. Livius Penter
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 430138413

Die allogene hämatopoietische Stammzelltransplantation (allo-HSZT) ist eine potentiell kurative Therapie für akute myeloische Leukämien (AML) vom Hochrisikotyp, die vor allem auf den Graft-versus-Leukämie Effekt (GvL) fußt. Das AML Rezidiv nach allo-HSZT bleibt die Haupttodesursache. Bemühungen GvL zu verbessern haben daher eine große Bedeutung. Gleichzeitig sind die mechanistischen Grundlagen von GvL trotz langer klinischer Erfahrung mit allo-HSZT nur teilweise verstanden. Die Verfügbarkeit immunmodulatorischer Ansätzen wie Checkpoint-Inhibition sowie weiterer wirksamer Therapieprinzipien (z.B. Hypomethylierung) eröffnen neue Möglichkeiten GvL zu verstärken. Klinische Studien mit einzelnen dieser Prinzipien haben vielversprechende Ergebnisse im AML Rezidiv nach allo-HSZT gezeigt. Dies legt nahe, dass die Kombination dieser Ansätze noch bessere Wirksamkeit haben könnte. Dies war der Ausgangspunkt für die aktuelle Phase 1 Studie NCI ETCTN/CTEP #10026 am DFCI, die die Kombination aus Decitabine und Ipilimumab im AML Rezidiv nach allo-HSZT testet. Erste Daten zeigen Therapieansprechen. Unsere Hypothese ist, dass Patienten auf die Kombination aus Decitabine und Ipilimumab ansprechen, die besondere Eigenschaften in der Erkrankung und im Immunmicroenvironment sowie aktivierte T-Zell-Antworten gegenüber Tumorantigene aufweisen. Die umfassende Sammlung von Proben in dieser Studie eröffnet Möglichkeiten die mechanistische Basis für Therapieansprechen auf diese neue Kombination zu untersuchen. Dafür sind Forschungsmethoden verfügbar, die es erlauben Tumorimmunologie in bisher unerreichter Tiefe zu verstehen. Parallele Massensequenzierung, Hochdurchsatzeinzelzelltechnologien und informatisch gestützte Identifikation von Antigenen sind Grundlagen für eine tiefgehende Aufarbeitung von Proben der Studienteilnehmer. Unter Anwendung immungenomischer Techniken und basierend auf meiner Erfahrung mit Einzelzellsequenzierung von T-Zell-Rezeptoren (TCR) tumorreaktiver T-Zellen, ist das Ziel die Klärung immunologischer Mechanismen von GvL. In Teil 1 werden Proben genomisch charakterisiert und Therapieansprechen in Verbindung gebracht mit z.B. Tumorantigenen oder Expression von Immunsignalwegen. In Teil 2 werden quantitative und qualitative Änderungen im Immunmicroenvironment mittels Durchflusszytometrie, RNA-Einzelzellsequenzierung und Massenzytometrie verfolgt. Teil 3 nutzt TCR-Einzellzellsequenzierung und Methoden zur Identifizierung von Zielantigenen tumorreaktiver TCRs um T-Zell-Antigeninteraktionen zu verstehen. Diese Studie wird wichtige Prinzipien in der Immunantwort nach allo-HSZT aufdecken und so helfen zu verstehen wie Checkpoint-Inhibition und Hypomethylierung GvL verbessern können. Dies hat direkte klinische Bedeutung, da so Patienten, die von dieser Therapiekombination profitieren, besser identifiziert werden können. Außerdem legt es Grundlagen für die Entwicklung neuer Therapiestrategien wie z.B. Vakzinierung oder adoptiven T-Zell-Transfer.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Catherine J. Wu