Bioinformatische Analyse und Vorhersage der intragenischen Kompensationsmechanismen von human-pathogenen und bakteriellen Resistenz-assoziierten Mutationen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mutationen von einzelnen Nukleotiden, die zu einer Änderung in der Aminosäuresequenz eines Proteins führen, sind fundamentale Ereignisse der Proteinevolution. Eine Kette von solchen Änderungen kann als ein Pfad durch die Landschaft der evolutionären Fitness eines Proteins in seinem Sequenzraum angesehen werden. Die meis-ten Mutationen haben negative Auswirkungen auf die Proteinstruktur, Funktion, Stabilität, oder Affinität zu anderen Interaktionspartnern. Eine Kompensation dieser schädlichen Auswirkungen kann durch eine Rückmuta-tion (eine Mutation an derselben Position zurück zu der Wildtypaminosäure) oder durch eine Mutation an einer anderen Proteinposition stattfinden. Diese kompensierenden (folgenden) oder permissiven (vorhergegangenen) Mutationen ermöglichen die Proteinevolution, da sonst wären die Sequenzen extrem konservativ, weil die meis-ten Mutationen isoliert betrachtet schädlich sind. Das Ziel von diesem Projekt war, die intragenischen Kompensationsmechanismen zu erforschen, indem wir große Genomdatensätze aus verschiedenen Quellen analysierten: Bakterien mit assoziierten Resistenzphänotypen und menschliche Exome mit einer Vielzahl von krankheitsassoziierten Phänotypen. Wir schlugen vor, Machine-Learning-Tools zu entwickeln, um kompensatorische Effekte von Mutationen durch Analyse ihrer räumlichen Verteilung in den dreidimensionalen Strukturen von Proteinen sowie ihrer Evolutionsgeschichte vorherzusagen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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d-StructMAn: Containerized structural annotation on the scale from genetic variants to whole proteomes. GigaScience, 11.
Gress, Alexander; Srikakulam, Sanjay K.; Keller, Sebastian; Ramensky, Vasily & Kalinina, Olga V.
