Charakterisierung von Wirtsfaktoren, die mit Replikation und Persistenz der Hepatitis-B- und -D-Viren interferieren.

• Antragsteller: Professor Dr. Dieter Glebe
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 430621923

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Hepatitis B und D sind weltweit ein ernstes Gesundheitsproblem. Diese Viren können akute und chronische Leberinfektionen verursachen. Weltweit leiden über 254 Millionen Menschen an chronischen HBV-Infektionen und mindestens 11 Millionen an chronischen HDV-Infektionen. Diese Infektionen verursachen jedes Jahr etwa eine Million Todesfälle. Es gibt einen Impfstoff gegen HBV, der auch gegen HDV wirkt, aber keine Heilung der chronischen HBV/HDV-Infektionen. Eines der Hauptprobleme bei der Heilung von chronischen HBV-Infektionen ist das Vorhandensein einer speziellen Form der viralen DNA, der sogenannten cccDNA, die in den Kernen der infizierten Leberzellen verbleibt und als dauerhaftes virales genomisches Reservoir fungiert. HDV macht die Sache noch komplizierter, weil HBV bestimmte Oberflächen-Proteine herstellt, damit infektiöse HDV-Partikel produziert werden können. HBV hat Möglichkeiten entwickelt, eine starke Reaktion des Immunsystem zu umgehen, aber HDV aktiviert Immunreaktionen, die die Replikation von HBV verlangsamen, wenn nicht sogar stoppen können. Es ist jedoch noch nicht vollständig verstanden, wie diese Immunreaktionen funktionieren und ausgelöst werden. Ziel dieses Forschungsprojekts war es zu untersuchen, wie spezifische Wirts-Proteine die Replikation von HBV und/oder HDV während chronischer Infektionen beeinflussen. Das Verständnis dieser Wechselwirkungen könnte zu neuen Wegen bei der Behandlung dieser chronischen Virusinfektionen führen. Wir konnten zeigen, dass einige zelluläre Proteine wie APOBEC und DNMT3A als Restriktionsfaktoren für HBV wirken können, indem sie entweder die Zerstörung von cccDNA induzieren oder die virale Replikation durch Methylierung der cccDNA reduzieren. Wir fanden auch heraus, dass ein Interferon-induzierter Faktor (IFITM3) der Wirtszelle ein neuartiger Bindungspartner für den HBV/HDV-Hochaffinitätsrezeptor (NTCP) ist und speziell den Eintritt von HBV/HDV in Hepatozyten der Leber kontrolliert. Parallel dazu erweiterten wir unsere grundlegenden Untersuchungen zur Interaktion zwischen Wirt und Virus bei der Replikation von HDV, indem wir die Replikationsfähigkeiten von HDV mit anderen HDV-ähnlichen Viren verglichen, die kürzlich in Nagetieren (RDeV) und Schlangen (SDeV) entdeckt wurden. SDeV hat dabei das engste Wirtszellenspektrum, während RDeV das breiteste hat. Bei Mäusen vermehren sich HDV und RDeV, aber nicht SDeV, effizient in der Leber. Dies zeigt, dass sich diese Viren an verschiedene Wirte anpassen können. Unsere Analyse hilft uns auch zu verstehen, wie diese Viren ihre Wirte wechseln können. Die Identifizierung der entsprechend relevanten zellulären Faktoren wird für die Vorhersage und Verhinderung der Ausbreitung dieser Viren auf den Menschen wichtig sein.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Replenishment of Hepatitis B Virus cccDNA Pool Is Restricted by Baseline Expression of Host Restriction Factors In Vitro. Microorganisms, 7(11), 533.
  Brezgin, Sergey; Kostyusheva, Anastasiia; Bayurova, Ekaterina; Gordeychuk, Ilya; Isaguliants, Maria; Goptar, Irina; Nikiforova, Anastasiia; Smirnov, Valery; Volchkova, Elena; Glebe, Dieter; Kostyushev, Dmitry & Chulanov, Vladimir
  
• Host-cell interactions in HBV infection and pathogenesis: the emerging role of m6A modification. Emerging Microbes & Infections, 10(1), 2264-2275.
  Kostyusheva, Anastasiya; Brezgin, Sergey; Glebe, Dieter; Kostyushev, Dmitry & Chulanov, Vladimir
  
• Immunity and Viral Infections: Modulating Antiviral Response via CRISPR–Cas Systems. Viruses, 13(7), 1373.
  Brezgin, Sergey; Kostyusheva, Anastasiya; Bayurova, Ekaterina; Volchkova, Elena; Gegechkori, Vladimir; Gordeychuk, Ilya; Glebe, Dieter; Kostyushev, Dmitry & Chulanov, Vladimir
  
• CRISPR-Cas systems for diagnosing infectious diseases. Methods, 203, 431-446.
  Kostyusheva, Anastasiya; Brezgin, Sergey; Babin, Yurii; Vasilyeva, Irina; Glebe, Dieter; Kostyushev, Dmitry & Chulanov, Vladimir
  
• IFITM3 Interacts with the HBV/HDV Receptor NTCP and Modulates Virus Entry and Infection. Viruses, 14(4), 727.
  Palatini, Massimo; Müller, Simon Franz; Kirstgen, Michael; Leiting, Silke; Lehmann, Felix; Soppa, Lena; Goldmann, Nora; Müller, Christin; Lowjaga, Kira Alessandra Alicia Theresa; Alber, Jörg; Ciarimboli, Giuliano; Ziebuhr, John; Glebe, Dieter & Geyer, Joachim
  
• Comparative analysis of human, rodent and snake deltavirus replication. PLOS Pathogens, 20(3), e1012060.
  Khalfi, Pierre; Denis, Zoé; McKellar, Joe; Merolla, Giovanni; Chavey, Carine; Ursic-Bedoya, José; Soppa, Lena; Szirovicza, Leonora; Hetzel, Udo; Dufourt, Jeremy; Leyrat, Cedric; Goldmann, Nora; Goto, Kaku; Verrier, Eloi; Baumert, Thomas F.; Glebe, Dieter; Courgnaud, Valérie; Gregoire, Damien; Hepojoki, Jussi & Majzoub, Karim