Molekulare Pathogenese der autosomal rezessiven polyzystischen Nierenerkrankung (ARPKD): Fibrocystin als Regulator von Zellmetabolismus und mitochondrialer Funktion

• Antragsteller: Professor Dr. Max Christoph Liebau
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 430863862

Die autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD) ist eine schwere genetische Erkrankung des frühen Kindesalters, die typischerweise gekennzeichnet ist durch bereits intrauterin massiv vergrößerte, zystisch-fibrotische Nieren mit frühkindlicher terminaler Niereninsuffizienz sowie eine obligate Leberbeteiligung in Form einer kongenitalen hepatischen Fibrose. Die molekulare Pathogenese der ARPKD und die zelluläre Funktion des hauptsächlich betroffenen Proteins Fibrocystin (FC) sind unzureichend verstanden. Es ist vermutet worden, dass FC in ähnliche intrazelluläre Signalkaskaden eingreift wie die beiden Proteine, die bei der häufigeren autosomal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) betroffen sind. Überlappende klinische und genetische Befunde für ARPKD und ADPKD sind beschrieben worden. Um Einblick in die molekulare Funktion von FC zu gewinnen, charakterisierten wir in Vorarbeiten Patientenzellen und transgene Zellmodelle umfassend u.a. mittels RNASeq- und Proteom-Profilen sowie massenspektrometrischen Interaktomanalysen. Die Ergebnisse dieser Arbeiten legen nahe, dass FC neben Funktionen am primären Zilium der Zelle auch Effekte auf zellmetabolische Prozesse zeigt. Entsprechende zelluläre metabolische Reprogrammierungsprozesse sind für die ADPKD bereits von mehreren unabhängigen Gruppen beschrieben worden.Im vorliegenden Projekt wird der Zusammenhang zwischen FC und Veränderungen des renal-tubulären Zellmetabolismus bzw. der Mitochondrien im Rahmen der Pathogenese der ARPKD detailliert aufgearbeitet und somit analysiert, ob eine Beeinflussung zellmetabolischer Prozesse potentiell therapeutisch relevant sein könnte. Unter Verwendung CRISPR/Cas9-basierter PKHD1-defizienter humaner Zellmodelle werden zunächst FC-Effekte auf übergeordnete zelluläre Aspekte charakterisiert. Im Weiteren werden spezifische zellmetabolische Signalprofile erstellt sowie die mitochondriale Funktion, Morphologie und Proteinzusammensetzung analysiert. In einem dritten Abschnitt des Projekts wird in einem murinen ARPKD-Modell die Bedeutung des Interaktomkandidaten Caveolin-1 für den renalen und hepatischen Phänotyp in vivo beschrieben.Zusammengefasst können die Ergebnisse des Projektes Einblicke in die molekulare Pathogenese der ARPKD geben und somit als Ansatzpunkt für erste zielgerichtete therapeutische Strategien einer der schwerwiegendsten frühkindlichen Nierenerkrankungen dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen