Mukosa-assoziierte invariante T-Zellen im Hepatozellulären Karzinom

• Antragsteller: Dr. Simon Wabitsch
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 430914934

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die zweithäufigste Malignom-assoziierte Todesursache bei Männern und die sechsthäufigste bei Frauen. Als Risikofaktoren gelten Hepatitiden, metabolische Syndrome und Alkoholkonsum. Checkpoint Inhibitoren sind eine relativ neue Therapieoption bei verschiedenen Malignomentitäten wie dem Lungenkarzinum und dem Melanom. Für das HCC werden derzeit unterschiedliche Therapieregime untersucht. Die Tumormikroumgebung scheint eine entscheidende Rolle bei der Wirksamkeit der Checkpoint-Inhibitoren und der Immunantwort zu spielen. Mucosa-assoziierte invariante T-Zellen (MAIT) stellen circa 50 % aller T-Zellen in der Leber dar. Der T-Zell-Rezeptor der MAIT erkennt Nicht-Peptidliganden die von monomorphen MHC-ähnlichen Molekülen präsentiert werden und dient als Verbindung zwischen den angeborenen und erworbenen Immunsystem. Es wird angenommen, dass MAIT eine entscheidende Rolle hat bei der Bekämpfung von Infektionen aus dem Gallengangssystem. Die genaue Rolle der MAIT in Bezug auf die Entwicklung eines Tumors ist allerdings unklar. In der Maus kommen nur sehr wenige MAIT in der Leber vor; die größte Population von T-Zellen stellen hier invariante Natural Killer T-Zellen dar (iNKT). Die Forschungsgruppe von Prof. Greten erhält über eine Kooperation mit Dr. Alexander Kömer aus der Abteilung für Leber- und Pankreaschirurgie der Georgetown Universität frisches Tumorgewebe von HCC Patienten. Es soll eine Einzel-Zell-Sequenzierung der MAIT aus dem Zentrum und Rand des Tumorgewebes, aus gesundem Lebergewebe und dem Blut der Patienten erfolgen. Nach dem die MAIT sortiert wurden, wird die Sequenzierung mit der BD (Becton, Dickinson and Company) Rhapsody Plattform durchgeführt. Das dabei angewandte innovative Verfahren benutzt magnetische Beads um die mRNA Levels zu sequenzieren und registriert das Protein Level der gleichen Zelle wodurch eine Korrelation hergestellt werden kann. Zusätzlich soll in transgenen MYC Mäusen der Anti-PD-1 Checkpoint Inhibitor im Hinblick auf iNKT evaluiert werden. In nicht-behandelten und behandelten Tieren, werden iNKT wie bereits beschrieben im Zentrum, in der Rinde und in Leberkontrollgewebe untersucht. Durch diese multidimensionale Analyse der iNKT im HCC können Subpopulationen identifiziert und die Funktion und das Potential dieser Zellen beim HCC geprüft werden. In Zusammenschau mit den Rückschlüssen aus diesem Tiermodell soll die Funktion der MAIT in Bezug auf die Regulation der Immunantwort im HCC besser verstanden werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Tim F. Greten