Das Endothelin-System im Primärtumor, dem Tumormilieu und der prämetastatischen Niche - Visualisierung mithilfe Zielstruktur-spezifischer Bildgebung
Hämatologie, Onkologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Prognose einer malignen Erkrankung wird hauptsächlich durch das individuelle Potenzial des Tumors bestimmt, sich systemisch auszubreiten und Fernmetastasen zu bilden. Die Endothelin (ET)-Achse, bestehend aus drei Peptidhormonen (ET-1, -2 und -3) und den beiden Rezeptor-Subtypen ETAR und ETBR, ist ein potenter Regulator der Rekrutierung und Aktivierung von Immunzellen und vermutlich an der Induktion tumorassoziierter Immunzellen und am Priming der prämetastatischen Nische beteiligt. In den letzten Jahren wurde die Aktivierung intrinsischer Immunabwehrmechanismen zur Bekämpfung des Tumorwachstums und der Ausbreitung sowie die Hemmung tumorunterstützender Immun-Signalwege als vielversprechende therapeutische Option etabliert. Die Bildung von Fernmetastasen durch das Anlagern von Tumorzellen in einem geeigneten Gewebebereich ist ebenfalls ein Prozess, der möglicherweise von dieser Wechselwirkung abhängt. Das Ziel dieses Projekts war es, den Einfluss der Endothelin-Achse auf die Immunantwort innerhalb des Tumors und des Tumormikromilieus (TME) zu visualisieren, wofür kleinmolekulare Fluoreszenz-Sonden für die optische und optoakustische in vivo Bildgebung am murinen Brustkrebsmodell verwendet werden sollten. Dazu war die Entwicklung einer ETBR- selektiven Sonde notwendig, eine ETAR-selektive Sonde war bereits vorhanden. Nach ersten in vitro Untersuchungen in rezeptorbasierten Assays wurden erste in vivo Experimente durchgeführt, um Daten zur Biodistribution und zu pharmakokinetischen Parametern zu sammeln. Eine gleichzeitige Detektion der ETAR- und ETBR-gerichteten Sonden im Brustkrebsmodell konnte dann durch Markierung der beiden Sonden mit verschiedenen fluoreszierenden Farbstoffen realisiert werden, die durch die Filtereinstellungen der Bildgebungssysteme unterschieden werden konnten. Die beiden syngenen murinen Brustkrebszelllinien, die in diesen Experimenten verwendet wurden, von denen eine ein hohes malignes Potenzial aufweist, zeigten eine deutlich unterschiedliche Anreicherung der beiden Sonden, was auf eine differenzierte und definierte Regulation während des Tumorwachstums hinweist. Um mögliche Zusammenhänge mit dem aktivierten Immunsystem zu ermitteln, analysierten wir eine Reihe von Immunzellen im TME hinsichtlich ihrer Co-Expression von ET-Rezeptoren. Wir fanden heraus, dass insbesondere ETBR mit Immunzellmarkern wie CD19, Ly6C und F4/80 co-exprimiert wurde. ETAR wurde hauptsächlich auf CD4- und Ly6C-positiven Zellen gefunden, jedoch nicht so häufig wie ETBR. Im Allgemeinen exprimierte der aggressivere Tumor mehr ET-Rezeptoren auf Immunzellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Exploring the Influence of Different Albumin Binders on Molecular Imaging Probe Distribution. Molecular Pharmaceutics, 18(7), 2574-2585.
Höltke, Carsten; Grewer, Martin; Stölting, Miriam; Geyer, Christiane; Wildgruber, Moritz & Helfen, Anne
-
How Different Albumin-Binders Drive Probe Distribution of Fluorescent RGD Mimetics. Frontiers in Chemistry, 9.
Höltke, Carsten; Alsibai, Wael; Grewer, Martin; Stölting, Miriam; Geyer, Christiane; Eisenblätter, Michel; Wildgruber, Moritz & Helfen, Anne
-
New tools for imaging the endothelial axis in the tumor microenvironment; European Molecular Imaging Meeting, Thessaloniki 2022
Delahaye J., Stölting M., Geyer C., Helfen A., Eisenblätter M. & Höltke C.
-
Development, synthesis and evaluation of novel fluorescent Endothelin-B receptor probes. European Journal of Medicinal Chemistry, 258, 115568.
Delahaye, Juliette; Stölting, Miriam; Geyer, Christiane; Vogl, Thomas; Eisenblätter, Michel; Helfen, Anne & Höltke, Carsten
-
Simultaneous in vivo evaluation of endothelin-A and -B receptors in a murine breast tumor model by fluorescence imaging; European Molecular Imaging Meeting, Salzburg 2023
Delahaye J., Stölting M., Geyer C., Helfen A., Eisenblätter M., Vogl T. & Höltke C.
-
Comparison of the endothelin-A and -B receptors expression in different murine tumor models by simultaneous fluorescence imaging; Clinical Science 2024 May;138;A90-A91
Delahaye J., Stölting M., Geyer C., Eisenblätter M., Vogl T., Helfen A. & Höltke C.
-
Linking the endothelin signaling axis and cancer immunology within the tumor micro-environment using optical imaging; European Molecular Imaging Meeting, Porto 2024
Delahaye J., Stölting M., Geyer C., Mallik M., Eisenblätter M., Helfen A., Vogl T. & Höltke C.
