Zellautonome Rolle der lymphatischen VEGFR2 Signalgebung in der Ernährungs induzierten Adipositas

• Antragsteller: Dr. Martin Lange
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431473248

Ernährungs bedingte Adipositas stellt ein großes Gesundheitsproblem in der westlichen Welt dar. Die Entwicklung neuer Ansätze zur Verhinderung der Fettaufnahme in den Körper ist nötig, um durch falsche Ernährung hervorgerufene Fettleibigkeit und die damit verbundenen Erkrankungen, wie Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und ein erhöhtes Krebsrisiko, zu verhindern.Nahrungsfette werden in Darm-Enterozyten absorbiert und zu Triglycerid angereicherten Partikeln zusammengesetzt, die als Chylomikronen bezeichnet werden. Danach werden die Chylomikronen von terminalen Darmlymphatika, so genannten Lacteals, aufgenommen und in den Lymphkreislauf und weiter in den Blutkreislauf für den nachfolgenden Metabolismus transportiert.Konditionelle Gendeletion von Vegf-c oder Dll4 in Mäusen blockiert das Laktuswachstum und verhindert eine durch Fettleibigkeit (HFD) induzierte Adipositas, was genetische Beweise dafür liefert, dass Lacteals Angriffspunkte sein könnten, um Fettleibigkeit zu verhindern.Lymphatische Endothelzellen (LECs) in Lacteals sind durch VE-Cadherin-positive Kontakte verbunden, die als löchrige knopfartige Verbindungen erscheinen. Die Öffnungen zwischen knopfartigen Strukturen machen Lacteals hochgradig permeabel, wodurch die Aufnahme von Darmflüssigkeiten und Chylomikronen in das Kreislaufsystem ermöglicht wird. Lacteal Junctions scheinen daher ideale Ziele zu sein, um die Aufnahme von Chylomikron zu verhindern. Wie die Zellkontakte in Lacteals reguliert werden, ist weitgehend unbekannt.Eine kürzlich in Science herausgegebene Publikation aus dem Labor von Prof. Eichmann zeigt, dass erhöhte VEGFR2-Signalgebung in Darmzotten eine Änderung der Zellkontakten von Lacteal von knopfförmig (offen, hochpermeabel) zu Reißverschluss artigen (geschlossen, niedrigpermeabel) bewirkt. Dies führt zu einer verringerten Aufnahme von Chylomikronen durch Lacteals.Das Ziel dieses Projektes ist es, ein genaues Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen zu erhalten, die Lacteal Zellkontakte regulieren. Besonders die zellautonome Rolle des VEGFR2 in lymphatischen Endothelzellen (LEC) und seine Signalgebung wird hier untersucht. Durch die genaue Untersuchung von LEC spezifischen Thyrosinphosphatasen, werden neue molekulare Ziele identifiziert, die verwendet werden können, um durch Ernährung verursachte Fettleibigkeit zu verhindern. Dies wird dazu beitragen, Ernährung bedingte Adipositas und ihre Komplikationen in der Zukunft zu verhindern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Anne Eichmann, Ph.D.