De novo Generierung und Expansion von multipotenten hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen, vermittelt durch HOX-Transkriptionsfaktoren

• Antragsteller: Professor Dr. Bernd Giebel; Professor Dr. Hannes Klump
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431853515

Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) sind für die lebenslange Blutbildung verantwortlich. Bei einer Vielzahl von hämatologischen Erkrankungen ist daher die Transplantation von HSC-Präparationen eines Fremdspenders die einzige kurative Behandlungsoption, die jedoch mit potentiell schwerwiegenden Abstoßungsreaktionen assoziiert ist. Bei gut charakterisierten erblichen Erkrankungen bietet es sich deshalb an, den zu Grunde liegenden Defekt in den patienten-eigenen HSCs zu reparieren. Hierfür müssten einzelne therapierte HSCs effektiv in Kultur vermehrt werden oder aus genkorrigierten induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) neu gebildet werden. Beides kann durch die ektope Expression von Homöodomäne (HOX)-Transkriptionsfaktoren begünstigt werden, die bei der Entstehung als auch bei der Regulation der Selbsterneuerung und Differenzierung von HSC eine Schlüsselrolle spielen. Eines der kodierenden Gene, HOXB4, forciert bei konstitutiver Expression in differenzierenden pluripotenten embryonalen Stammzellen die Bildung unreifer Vorstufen von HSCs und führt zu einer Expansion adulter Vorläuferzellen mit eingeschränktem Potential. Seine alleinige Expression reicht nicht für eine komplette Ausreifung zu echten multipotenten HSCs aus, oder eine Expansion von multipotenten HSC zu vermitteln. Ziel dieses Projekts ist es daher, mittels forcierter Expression einer Reihe von HOX-Genen neue HOX-Kombinationen zu finden, deren forcierte Expression a) die Bildung von reifen HSC aus PSC forcieren und b) eine selektive Expansion von adulten HSC erlauben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen