Identifizierung funktioneller Netzwerkknotenpunkte bei Temporallappenepilepsie
Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die mesiale Temporallappenepilepsie (MTLE) ist die häufigste Form pharmakoresistenter Epilepsie bei Erwachsenen. Bei der MTLE gehen die Anfälle in der Regel von Hirnarealen aus, die tief im Schläfenlappen liegen (z. B. dem Hippocampus oder der Amygdala). Die chirurgische Resektion der epileptischen Hirnbereiche ist oft die einzige Möglichkeit, die Anfälle zu kontrollieren. Allerdings bleibt nur etwa ein Drittel der Patienten nach der Operation anfallsfrei, was den dringenden Bedarf an neuen therapeutischen Strategien verdeutlicht. Eine alternative Behandlungsmöglichkeit ist die tiefe Hirnstimulation (DBS). Trotz der klinischen Anwendung ist nur wenig über die hirnweiten Auswirkungen und Mechanismen der DBS bekannt. Insbesondere bei MTLE mit Hippokampussklerose ist die Ansprechrate auf die DBS sehr unterschiedlich. Für die Entwicklung neuer Therapien ist es deshalb von entscheidender Bedeutung, die Ausbreitungsmuster epileptischer Anfälle im gesamten Netzwerk zu verstehen und die Auswirkungen von anfallshemmenden Protokollen zu untersuchen. Da MTLE-Patienten variable Pathologien aufweisen und nur begrenzt die Möglichkeit besteht, während eines Anfalls oder der DBS, MRT-Untersuchungen durchzuführen, sind Untersuchungen in präklinischen Tiermodellen notwendig. Im vorliegenden Projekt wurde deshalb ein MTLE-Mausmodell eingesetzt, das die menschliche MTLE Pathologie widerspiegelt und eine umfassende Analyse epileptischer Netzwerke in Kombination mit verschiedenen Techniken zur Modulation der neuronalen Aktivität ermöglicht. Wir untersuchten spontane und evozierte Anfallsdynamiken und anfallsbeeinflussende Protokolle in sich frei bewegenden epileptischen Tieren mit intrakraniellen EEG-Aufzeichnungen und bei narkotisierten epileptischen Tieren mit funktioneller MRT (fMRI). Wir testeten den Effekt optogenetischer Inhibition und niederfrequenter Stimulation (LFS) auf epileptische Anfälle, transferierten unsere Ergebnisse auf elektrische Stimulation und untersuchten die Auswirkungen verschiedener DBS-Parameter im gesamten Gehirn. Unsere wichtigsten Ergebnisse sind: (1) Während die optogenetische Hemmung von Pyramidenzellen im kontralateralen Hippocampus die Ausbreitung epileptischer Aktivität verhindert, unterdrückt optogenetische LFS (1 Hz) der entorhinalen Afferenzen im sklerotischen Hippocampus bereits die Anfallsentstehung. (2) Diese Anfallsunterdrückung kann auch durch elektrische LFS im Hippocampus erreicht werden und ist ohne Desensibilisierung über mehrere Wochen anwendbar. (3) Während sich das gehirnweite Aktivierungsmuster mit zunehmender Stimulationsamplitude nicht verändert, hat die Stimulationsfrequenz einen starken Einfluss, wobei niedrige Frequenzen eine lokale Reaktion und hohe Frequenzen eine Ausbreitung der Aktivierung ins gesamte Gehirn bewirken. (4) Außerdem verringert bereits 10 min LFS die Erregbarkeit des Hippocampus. Diese präklinischen Studien liefern neue Erkenntnisse über grundlegende Mechanismen der DBS, insbesondere der Anfallsdynamik und von Stimulationsprotokollen bei experimenteller Epilepsie.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Hippocampal low-frequency stimulation prevents seizure generation in a mouse model of mesial temporal lobe epilepsy. eLife, 9.
Paschen, Enya; Elgueta, Claudio; Heining, Katharina; Vieira, Diego M.; Kleis, Piret; Orcinha, Catarina; Häussler, Ute; Bartos, Marlene; Egert, Ulrich; Janz, Philipp & Haas, Carola A.
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LFP datasets: Open Science Framework
Paschen et al.
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Preclinical MRI in Neurological Diseases - Development of MRI Methods for Non-Invasive Investigation of Experimental Epilepsy. Dissertation.
Schwaderlapp N.
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Python scripts: eLife
Paschen et al.
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fMRI comparison of optogenetic and electrical stimulation in the mouse hippocampus. 23rd Annual Meeting of the German Section of the ISMRM. Zurich, Switzerland.
Molochidis N.; Paschen E.; Haas C. & Schwaderlapp N.
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Hippocampal low-frequency stimulation and its effect on spatial memory in a mouse model of mesial temporal lobe epilepsy. 50th Annual Meeting of the Society for Neuroscience, Chicago, United States
Paschen E.; Kleis P.; Link J.; Vieira D. M.; Heining K.; Janz P.; Egert U.; Häussler U. & Haas C. A.
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Hippocampal low-frequency stimulation prevents seizure generation in a mouse model of mesial temporal lobe epilepsy. 14th Göttingen Meeting of the German Neuroscience Society, Göttingen, Germany
Paschen E.; Kleis P.; Link J.; Vieira D. M.; Heining K.; Janz P.; Egert U.; Häussler U. & Haas C. A.
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Hippocampal low-frequency stimulation and its effect on spatial memory in a mouse model of mesial temporal lobe epilepsy. 22nd International Winter Neuroscience Conference (IWNC), Sölden, Austria
Paschen E.; Kleis P.; Link J.; Vieira D. M.; Heining K.; Janz P.; Egert U.; Häussler U. & Haas C. A.
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Hippocampal low-frequency stimulation and its effects on learning and memory in a mouse model of epilepsy. 51st Annual Meeting of the Society for Neuroscience, San Diego, United States
Paschen E.; Kleis P.; Link J.; Häussler U. & Haas C. A.
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LFP datasets and Python scripts: G-Node
Kleis et al.
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Long-term in vivo application of a potassium channel-based optogenetic silencer in the healthy and epileptic mouse hippocampus. BMC Biology, 20(1).
Kleis, P.; Paschen, E.; Häussler, U.; Bernal, Sierra Y. A. & Haas, C. A.
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Physiological and Behavioral Implications of Neuromodulation in Experimental Epilepsy. Dissertation. Faculty of Biology, University of Freiburg.
Paschen, E.
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Probing hippocampal stimulation in experimental temporal lobe epilepsy with functional MRI. Cold Spring Harbor Laboratory.
Schwaderlapp, Niels; Paschen, Enya; LeVan, Pierre; von Elverfeldt, Dominik & Haas, Carola
