Funktion leptomeningealer Makrophagen bei der Pneumokokken-Meningitis: eine Populations- und Funktionsanalyse

• Antragsteller: Professor Dr. Uwe Ködel
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432002731

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Pneumokokken-Meningitis (PM) ist die häufigste und gefährlichste Form der bakteriellen Meningitis in Europa. Jeder 10. Patient verstirbt an dieser Erkrankung, jeder 2. Überlebende leidet an neurologischen Residuen. Hauptverantwortlich dafür ist die durch die Pneumokokken-Infektion ausgelöste massive Entzündungsreaktion, die zu zerebralen Gewebeuntergängen führt. Bis heute ist unklar, welche Zelltypen für die Induktion und Regulation der Immunreaktion bei der PM entscheidend sind. Bisher ging man davon aus, dass meningeale Makrophagen, klassische gewebsständige Wächterzellen des Immunsystems, die Infektabwehr gegen Pneumokokken im Leptomenignealraum steuern. Die Relevanz dieses Konzepts wurde durch zwei Studien infrage gestellt, in denen nur geringe (teilweise widersprüchliche) Auswirkungen einer Makrophagen-Depletion auf die Entzündungsreaktion bei der PM berichtet wurden. In diesem Forschungsvorhaben sollten Funktion und Verhalten meningealer Makrophagen bei der PM im Detail untersucht werden. Hierzu führten wir vornehmlich Untersuchungen in einem etablierten Tiermodell der PM durch, in dem die beim Menschen beobachteten neuropathologischen Veränderungen sehr gut nachvollzogen werden können. Die zentralen Resultate unserer Studien waren wie folgt: [i] die Pneumokokken-Infektion führte zu einer signifikanten Reduktion der meningealen Makrophagenpopulation. [ii] Im Gegensatz zu unseren Beobachtungen in murinen und humanen Zellkultursystemen war der Makrophagen-Verlust nicht auf einen pyroptotischen Zelluntergang zurückzuführen, jedoch ebenfalls abhängig von der Präsenz des bakteriellen Toxins Pneumolysin. [iii] Unabhängig davon wirkten pharmakologische Hemmstoffe der Pyroptose protektiv in einem kliniknahen Mausmodell, vermutlich infolge ihrer antiinflammatorischen Effekte, bedingt durch eine Hemmung der Interleukin (IL)-1beta-Produktion. [iv] Die Depletion meningealer Makrophagen beeinflusste den frühen Krankheitsverlauf nur wenig, ging aber mit ausgeprägten neuropathologischen Veränderungen und einer erhöhten Letalität im weiteren Krankheitsverlauf einher. Ursächlich dafür scheint eine anhaltend starke Immunreaktion nach Einleitung der Antibiotikabehandlung zu sein. [v] Eine mögliche Erklärung für die geringen Effekte der Makrophagendepletion auf die Immunaktivierung (also den frühen Krankheitsverlauf) könnte sein - wie Zellkulturuntersuchungen zeigten -, dass bereits wenige Makrophagen und das von ihnen frei gesetzte IL-1beta ausreichen, um Fibroblasten zur Produktion großer Mengen pro-inflammatorischer Faktoren zu instruieren. Zusammenfassend demonstrierten unsere Untersuchungen, dass meningeale Makrophagen eine protektive Rolle bei der PM spielen: sie steuern die Auflösung der Entzündungsreaktion und wirken dadurch einer entzündlich bedingten Gewebeschädigung entgegen. Der Erhalt der Integrität der Makrophagenpopulation könnte also ein potentielles Ziel für eine neue Therapiestrategie bei der PM sein.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Neurological infections in 2019: challenges, solutions, and open questions. The Lancet Neurology, 19(1), 19-20.
  Koedel, Uwe; Klein, Matthias & Pfister, Hans Walter
  
• Community-acquired bacterial meningitis. The Lancet, 398(10306), 1171-1183.
  van de Beek, Diederik; Brouwer, Matthijs C.; Koedel, Uwe & Wall, Emma C.
  
• Macrophage pyroptosis aggravates inflammation and pathology in murine pneumococcal meningitis. Oral 941, ECCMID 2021, Online
  P. Händle, S. Dyckhoff-Shen, O. Gorka, B. Angele, H.-W. Pfister, M. Klein, O. Groß, C. Kirschning & U. Koedel
  
• Meningeal cells participate in regulating the immune response to pneumococcal infection. P1696 ECCMID 2022, Lissabon
  L. Ercegovac, S. Dyckhoff-Shen, B. Angele, S. Hammerschmidt, T. Kohler, M. Klein, H.W. Pfister & U. Koedel
  
• The Glymphatic System: a Potential Key Player in Bacterial Meningitis. mBio, 13(6).
  Oggioni, Marco Rinaldo & Koedel, Uwe
  
• The role of plasminogen activator inhibitor-2 in pneumococcal meningitis. Acta Neuropathologica Communications, 10(1).
  Teske, Nina C.; Engelen-Lee, Joo-Yeon; Dyckhoff-Shen, Susanne; Pfister, Hans-Walter; Klein, Matthias; van de Beek, Diederik; Kirschning, Carsten K.; Koedel, Uwe & Brouwer, Matthijs C.
  
• Macrophages guide the immune response of meningeal cells to Streptococcus pneumoniae exposure through IL-1β secretion. P1293, ECCMID 2023, Copenhagen
  P. Beckenbauer, S. Dyckhoff-Shen Shen, B. Angele, M. Klein, S. Hammerschmidt, H.-W. Pfister & U. Koedel
  
• Intravenous Immunoglobulins (IVIG) inhibit Streptococcus pneumoniae-induced macrophage activation and death in vitro, but lack beneficial effects in a mouse meningitis model in vivo. O2527. ECCMID P3857, Barcelona
  S. Dyckhoff-Shen, P. Lagler, G. Christensen, B. Angele, H.-W. Pfister, S. Hammerschmidt , M. Klein & U. Koedel