Therapeutische Implikation der Ferroptose Induktion im kleinzelligen Bronchialkarzinom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das kleinzellige Bronchialkarzinom (SCLC) zeichnet sich durch eine 5-Jahres Überlebensrate von gerade mal 5% aus und gehört somit zu den aggressivsten Lungenkrebsarten. Trotz dieser düsteren Prognose, sprechen die meisten Patienten mit SCLC zunächst auf Chemotherapie an jedoch kommt es zu rasanter Entwicklung von Resistenz in fast allen Fällen. Eine kürzlich veröffentlichte Studie hat gezeigt, dass bereits vor der Chemotherapie die Tumorsupressorgene p53 und Rb bi-allelisch deletiert sind und insofern der intrinsische Apoptose Signaltransduktionsweg bereits inaktiviert ist. Zudem wurde gezeigt, dass das für die extrinsische Apoptose essentielle Enzym Caspase 8 ebenfalls durch Methylierung des Promoters in SCLC runterreguliert ist. Insofern sind sowohl der intrinsische als auch der extrinsische Apoptose Weg in SCLC blockiert. Jedoch fehlte bis jetzt eine Systemische Betrachtung der Zelltodsignaltransduktionswege und ihrer Verfügbarkeit in SCLC. Durch systematische Analyse von Expressionsmustern von Zelltod Signalweg Regulatoren in SCLC Patienten Biopsien im Vergleich zu normaler Lunge haben wir zunächst bestätigen können, dass extrinsische Apoptose Regulatoren fast ausschließlich herunterreguliert sind in SCLC. Schlüssel Faktoren zur Prävention des vor kurzem entdeckten regulierten Zelltod Ferroptose (xCT und GPX4) waren interessanterweise jedoch hochreguliert. Chemische Hemmung der Aktivität von xCT und GPX4 resultierte in der Induktion von Ferroptose und somit im Zelltod in dem nicht-neuroendokrinen Subtyp des SCLCs. Desweiteren konnten wir zeigen, dass der andere häufig vorkommende neuroendokrine Subtyp durch die Hemmung des Thioredoxin Signaltransduktionsweg ebenfalls getötet werden konnte. SCLC Tumoren mit heterogenen SCLC Tumoren konnten mit einer Kombination effizient im Tiermodell angegriffen werden. Dieses Projekt illustriert daher inwiefern ein verbessertes Verständnis von grundlegenden Zelltodmechanismen in SCLC zu potentiell neuen neue therapeutischen Ansätzen führen kann, die zukünftig in klinischen Studien zu testen sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Ferroptosis in Cancer Cell Biology. Cancers, 12(1), 164.
Bebber, Christina M.; Müller, Fabienne; Prieto, Clemente Laura; Weber, Josephine & von, Karstedt Silvia
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Ferroptosis response segregates small cell lung cancer (SCLC) neuroendocrine subtypes. Nature Communications, 12(1).
Bebber, Christina M.; Thomas, Emily S.; Stroh, Jenny; Chen, Zhiyi; Androulidaki, Ariadne; Schmitt, Anna; Höhne, Michaela N.; Stüker, Lukas; de Pádua Alves, Cleidson; Khonsari, Armin; Dammert, Marcel A.; Parmaksiz, Fatma; Tumbrink, Hannah L.; Beleggia, Filippo; Sos, Martin L.; Riemer, Jan; George, Julie; Brodesser, Susanne; Thomas, Roman K. ... & von Karstedt, Silvia
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Non-neuroendocrine differentiation generates a ferroptosis-prone lipidome in small cell lung cancer (SCLC). Molecular & Cellular Oncology, 8(4).
Bebber, Christina M. & von, Karstedt Silvia
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Extrinsic cell death pathway plasticity: a driver of clonal evolution in cancer?. Cell Death Discovery, 8(1).
Seidel, Eric & von, Karstedt Silvia
