Die Bedeutung von aberranten doppelt-negativen T-Zellen bei Patienten mit Autoimmun-Lymphoproliferativen Syndrom (ALPS)

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Mackensen; Dr. Simon Völkl
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432160079

Beim Autoimmun-Lymphoproliferativen Syndrom (ALPS) kommt es aufgrund einer Fehlsteuerung der Apoptosemaschinerie zu einer chronisch nicht-malignen Lymphoproliferation und verschiedenen Autoimmunphänomenen. Diese Erkrankung manifestiert sich bereits im Kindesalter und ist unter anderem durch eine Akkumulation einer speziellen T-Zell Subpopulation, den TCRab+ CD4-/CD8- (doppelt-negativ, DN) T-Zellen, charakterisiert. Die Herkunft und Funktion dieser Zellen ist noch weitgehend unbekannt bzw. wird kontrovers diskutiert. Wir konnten in Vorarbeiten zeigen, dass es sich bei den für diese Erkrankung pathognomonischen DNT-Zellen entgegen der bisherigen Hypothesen nicht um seneszente Zellen handelt, die aufgrund der Apoptose-Defekte akkumulieren. Stattdessen haben diese T-Zellen einen aberranten Phänotyp, der einerseits Charakteristika von langlebigen Memory T-Zellen und andererseits von kurzlebigen, stark differenzierten Effektor T-Zellen aufweist. Weiterhin konnten wir nachweisen, dass DNT-Zellen bei ALPS Patienten aufgrund eines hyperaktiven mTOR (mechanistic target of rapamycin)-Signalweges sehr stark proliferieren und damit die chronische Lymphoproliferation induzieren. Im Rahmen des vorliegenden Projektes sollen aberrante Signalprozesse in primären DNT-Zellen von ALPS Patienten identifiziert werden, welche den hyperaktiven mTOR-Signalweg und die damit einhergehende mitotische Aktivität induzieren bzw. aufrechterhalten. Da die pathophysiologische Funktion der aberranten DNT-Zellen noch unklar ist, soll darüber hinaus die Funktionalität der Zellen im Vergleich zu konventionellen T-Zellen charakterisiert werden. Weiterhin wollen wir überprüfen, inwieweit pathologische T-Zellpopulationen auch bei Patienten mit ALPS-ähnlichen Erkrankungen (u.a. Caspase 8-deficiency state, STAT3 gain-of-function, Activated-PI3K delta syndrome) nachweisbar sind und welche Merkmale diese T-Zellen im Vergleich zu den aberranten ALPS DNT-Zellen aufweisen. Diese Analysen könnten zu einer weiteren Entschlüsselung der Pathomechanismen von angeborenen Immundefekten und zur Etablierung neuer zielgerichteter Therapiekonzepte führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen