Hypoxia-inducible factor 1a in neutrophilen Granulozyten: Einfluss auf den myokardialen Ischämie-Reperfusionsschaden

Perioperativ erleiden 3% aller Patienten nach nicht-kardiochirurgischen Eingriff einen Myokardinfarkt [1]. Damit stellt er eine der häufigsten schweren perioperativen Komplikationen dar. Therapeutisch sind die Möglichkeiten stark eingeschränkt, weil Standardtherapieverfahren erhebliche Blutungsrisiken bergen und damit Patienten nach Operationen vital gefährden können. Strategien, die das Myokard vor Ischämie schützen, ohne dabei das Blutungsrisiko zu erhöhen, könnten die Therapien deutlich erweitern. Um in der Zukunft neue therapeutische Ansätze zu definieren, untersuchen wir in der vorliegenden Arbeit endogene, gewebeprotektive Mechanismen. Besonders im Fokus steht dabei die Transkriptionsfaktoren Hypoxia-inducible Factor 1a (HIF1a) und Hypoxia-inducible Factor 2a. Beide besitzen ausgeprägte kardioprotektive Eigenschaften [2].Die Stabilisierung von HIF1a oder HIF2a führen zu einer transkriptionellen Adaptation an hypoxische Zustände und erhöhen die Hypoxie-Toleranz der Zellen. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass HIF2a Herzinfarkte verkleinert, wenn er Herzmuskelzellen stabilisieren wird. HIF1a verkleinert Herzinfarkte ebenfalls. Dies belegt, dass HIF1a und HIF2a unabhängig voneinander kardioprotektiv wirken. Bei HIF1a ist allerdings unklar wie die kardioprotektive Rolle vermittelt wird. Da ein Ganzkörper-Knockout für HIF1a embryonal letal ist, haben wir gewebespezifische HIF1a-defiziente Tiere hergestellt, denen HIF1a entweder in Kardiomyozyten, Endothelzellen oder in inflammatorischen Knochenmarkszellen fehlt. Diese Tiere haben wir einem in situ Modell der myokardialen Ischämie-Reperfusion unterzogen. Der Verlust von HIF1a in Kardiomyozyten oder Endothelzellen beeinflusste die Infarktgrößen nicht. Lediglich Tiere mit HIF1a-Defizienz in inflammatorischen Zellen wiesen vergrößerte Herzinfarkte auf. Im vorliegenden Antrag wollen wir untersuchen, wie HIF1a das Verhalten von Entzündungszellen im Herzinfarkt beeinflusst und dies mit der Wirkung von HIF2a in inflammatorischen Zellen vergleichen. Der Antrag ist in drei Abschnitte gegliedert, in denen folgende Fragen untersucht werden sollen Abschnitt 1: Wann wird HIF1a in der myokardialen Ischämie-Reperfusion stabilisiert? Welche Zellen stabilisieren nach myokardialer Ischämie-Reperfusion HIF1a?Abschnitt 2: Wie beeinflusst HIF1a die Rekrutierung von Entzündungszellen ins post-ischämische Myokard?Verändert HIF1a die gewebeschädigende Wirkung von Entzündungszellen?Abschnitt 3: Sind die kardioprotektiven Eigenschaften von HIF2a in inflammatorischen Zellen mit denen von HIF1a vergleichbar?Welche Zellarten des angeborenen Immunsystems sind für die kardioprotektiven Eigenschaften von HIF1a und HIF2a verantwortlich?Bietet die pharmakologische Stabilisierung von HIF1a und HIF2a in Entzündungszellen eine Therapiemöglichkeit des experimentellen Herzinfarkts?

DFG-Verfahren Sachbeihilfen