Modulation der Stammzellplastizität im Alter durch Sirtuine, oxidativen Stress und Kalziumsignale - Experimentelle Strategien zur Wiederherstellung der Stammzelleigenschaften in ASC aus Patienten fortgeschrittenen Alters

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Heinrich Sauer; Professorin Dr. Maria Gerda Wartenberg
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432290203

Hintergrund: Mesenchymale Stammzellen (MSC) tragen lebenslang zum Erhalt und zu Reparaturprozessen im Gewebe bei; die Bereitschaft der MSC zur Selbsterneuerung und Differenzierung nimmt jedoch mit dem Alter ab. Dies beeinträchtigt in erheblichem Maße sowohl natürliche Heilungs- und Reparaturprozesse als auch die Verwendung der MSC im Tissue Engineering und in der Zelltherapie. Für die mit steigendem Lebensalter abnehmende Plastizität der Stammzellen werden erhöhte Spiegel an reaktiven Sauerstoffintermediaten (ROS) verantwortlich gemacht, die mit einer abnehmenden Stickstoffmonoxid (NO) Konzentration korrelieren. Möglicherweise werden Selbsterneuerungspotenzial und Stammzell-Plastizität auch durch Ca2+-Oszillationen reguliert; diese treten in undifferenzierten Stammzellen auf, gehen mit einsetzender Differenzierung verloren, und werden von ROS/NO reguliert. In welcher Weise ROS/NO und Ca2+-Oszillationen die Expression von Stammzell-Genen modulieren, ist noch nicht bekannt und wird von uns untersucht. Wir vermuten, dass hier Sirtuine (Sirt1/7) eine Rolle spielen, die als Histon-Deacetylasen in die zelluläre Redoxregulation, Stammzell-Genexpression und das Differenzierungsgeschehen eingebunden sind.Hypothese: Ca2+-Oszillationen, ROS und NO regulieren als Botenstoffe in Signalwegen die Plastizität von Stammzellen. Die Plastizität geht mit zunehmendem Lebensalter durch erhöhten oxidativen Stress und Veränderungen in der Sirtuin-Expression verloren. Sirtuine beeinflussen den Spiegel an ROS/NO und damit Ca2+-Oszillationen, welche spezifisch die Plastizität von Stammzellen determinieren. Sirtuine, ROS und Ca2+-Oszillationen sind damit Schlüsseldeterminanten bei der Alters- und Geschlechts-abhängigen Kontrolle der Plastizität von Stammzellen. Die verminderte Plastizität der Stammzellen im Alter kann durch Modulation dieses Signalwegs wieder hergestellt werden.Ziele: Im vorliegenden Projekt soll die Plastizität von Fett-abgeleiteten Stammzellen (ASC) aus Spendern und Spenderinnen unterschiedlichen Lebensalters analysiert und Bezüge zum Expressionsmuster von Sirtuinen, dem Redoxstatus (ROS/NO) und der Charakteristik von Ca2+-Oszillationen hergestellt werden. Hierbei sollen Geschlechts- und Alters-spezifische Determinanten herausgearbeitet werden. Die Signalkaskade von spezifischen Sirtuinen, ROS/NO und Ca2+-Oszillationen bis hin zur Genexpression der Stammzellmarker soll aufgeklärt werden. Durch Modulation der Signalkaskade auf der Ebene der Sirtuin-Expression, der ROS und der Ca2+-Oszillationen soll in ASC älterer Patienten und Patientinnen die Plastizität der Stammzellen wiederhergestellt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen