GNE-Myopathie – Warum ist nur der Muskel betroffen?

• Antragstellerin: Dr. Sarah Konze
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432537376

GNE-Myopathie ist eine erbliche Krankheit, die durch eine Fehlfunktion des erstens Enzyms des Sialinsäure-Stoffwechselweges verursacht wird. Sialinsäuren haben eine Schlüsselfunktion als terminale Zucker auf glycosylierten Proteinen und Lipiden und sind daher unerlässlich für zelluläre Interaktionen. Störungen im Sialinsäure-Stoffwechselweg konnten bereits mit verschiedenen weit verbreiteten Krankheiten, wie z.B. Krebs, sowie mit genetischen Defekten mit neurologischen Phänotypen in Verbindung gebracht werden. Da die Sialinsäure-Synthese im Körper ubiquitär stattfindet, ist die Frage, warum bei der GNE-Myopathie allein die Funktion der Muskeln gestört ist, nach wie vor unbeantwortet. Um diese Fragestellung zu bearbeiten, werde ich meine Expertise im Gebiet der humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) mit neuesten Erkenntnissen meiner Gast-Arbeitsgruppe kombinieren, um die Funktion des intermediären Produkts der GNE-katalysierten Reaktion, N-Acetylmannosamin (ManNAc), aufzuklären.In dem hier beantragten Projekt plane ich, den molekularen Grund für den exklusiv muskulären Phänotyp der GNE-Myopathie und die Besonderheit des ManNAc-Stoffwechsels aufzuklären, indem ich drei Haupt-Zielsetzungen bearbeite: 1) Generierung und funktionelle Charakterisierung von Skelett- und Herzmuskel-Zellmodellen aus hiPSCs von GNE-Myopathie-Patienten; 2) Glycoproteomische und metabolomische Analyse der GNE-defizienten Skelett- und Herzmuskelmodelle und 3) Metabolische Rekonstitution der biochemischen und funktionellen Kosequenzen der GNE-Defizienz.Durch diese Studie erwarte ich, die Rolle von ManNAc und den mutmaßlich Muskel-spezifischen Stoffwechsel des ManNAc aufzuklären und damit die Diagnostik und Therapie der GNE-Myopathie zu verbessern. Indem ich eine Erklärung für den gewebsspezifischen Mechanismus der Sialinsäure-Produktion finde, gehe ich zudem davon aus, neue Ansatzpunkte zur Korrektur eines funktionsgestörten Sialinsäure-Stoffwechsels bei anderen Krankheiten zu finden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeber: Professor Dr. Dirk Lefeber, Ph.D.