Bildgebung von NK Zell Reaktivität in der Tumor-Immuntherapie

• Antragstellerin: Dr. Stefanie Maurer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432642091

Die Einführung von Antikörpern (mAb) hat die Behandlungsoptionen maligner Erkrankungen deutlich verbessert. Dabei trägt deren Fähigkeit, antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) von NK Zellen zu induzieren, insbesondere bei hämatologischen Malignomen, wesentlich zur klinischen Wirkung bei. Bei soliden Tumoren sind mAb bislang weniger effizient, daher zielen gegenwärtig zahlreiche Anstrengungen darauf ab, durch Modifikationen von deren Fc-Teilen die Fähigkeit von mAb zur ADCC Induktion zu verstärken. Bildgebungsmodalitäten, welche erlauben, die Tumor-Infiltration durch zytotoxische Immunzellen und deren Antitumor-Effekte insbesondere nach Immuntherapie zu untersuchen, könnten nicht nur das Verständnis der Host Tumor Interaktion grundlegend verbessern, sondern letztlich auch dazu dienen, einen Marker für das Therapieansprechen von Tumorpatienten auf eine Antikörpertherapie zu entwickeln.Im beantragten Projekt soll ein Multireporter-basiertes Modell etabliert werden, welches erlaubt, die NK Zell Reaktivität gegen solide Tumore insbesondere nach Behandlung mit therapeutischen mAb zu untersuchen. Beispielhaft soll dies mit zwei Fc-optimierten Konstrukten durchgeführt werden: (i) NKG2D-Fc-ADCC bindet an Liganden des Immunrezeptors NKG2D (NKG2DL) als Zielantigene. Diese sind in nahezu allen Tumorentitäten auf malignen Zellen, jedoch im Allgemeinen nicht auf gesundem Gewebe exprimiert. (ii) 293C3-SDIE bindet an CD133 (Prominin-1), welches auf verschiedenen Tumorgeweben exprimiert und mit putativen Stammzelleigenschaften in soliden Tumoren assoziiert ist. Um durch Bildgebungsmodalitäten simultan die Tumorinfiltration durch NK Zellen und deren Antitumor-Reaktivität zu untersuchen, werden sowohl NK Zellen als auch Tumorzellen genetisch so modifiziert, dass sie eine Kombination aus Fluoreszenzprotein und Luziferase exprimieren. Nach der Etablierung kann das Modell dazu dienen, (therapeutisch induzierte) NK Zell Lyse von fluoreszenten Zielzellen in vitro sowie Tumorinfiltration und Eradikation in vivo mittels Analyse der Luziferaseaktivität durch Optical Imaging zu untersuchen. Dadurch soll die Induktion von ADCC durch die beiden Konstrukte charakterisiert werden. Schließlich wird untersucht, ob eine Kombination beider Agenzien additive Effekte erzielt und insbesondere auch in der Lage ist, Tumorstammzellen zu eliminieren.Das beantragte Vorhaben verwendet kosteneffiziente Bildgebungsmodalitäten, welche dazu dienen können, Tumorinfiltration durch NK Zellen und deren Antitumor-Reaktivität nach Immuntherapie zu untersuchen. Dieses Modell kann nicht nur zu einem besseren Verständnis der Mechanismen beitragen, welche einer therapeutisch induzierten Immunantwort zu Grunde liegen, sondern auch dazu dienen, einen Marker für das Therapieansprechen von Tumorpatienten zu entwickeln, welcher direkt in zukünftigen klinischen Studie mittels nuklearmedizinische Methoden überprüft werden kann.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Vladimir Ponomarev, Ph.D.