Leukämische Transformation von hämatopoetischen Stammzellen durch PCM1-JAK2 in vitro und in vivo
Final Report Abstract
Chronische myeloproliferative Neoplasmen (CMPN) sind Erkrankungen der blutbildenden Stammzelle und haben ihre Ursachen in genetischen Veränderungen, wie z.B. das BCR-ABL1 Fusionsgen bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) oder die JAK2-V617F Mutation bei der Polycythemia vera (PV). Bei diesen Erkrankungen werden diverse für das Zell Wachstum wichtige nachgeschaltete Signaltransduktionsmoleküle aktiviert, unter anderem das Stat5ab Protein, ein sogenannter Transkriptionsfaktor. In mehreren Voruntersuchungen wurde Stat5ab eine wichtige Funktion bei den genannten Erkrankungen zugerechnet, was dieses Molekül für zukünftige zielgerichtete medikamentöse Therapien attraktiv macht. Jedoch konnte bisher aufgrund technischer Probleme nie eindeutig bewiesen werden, wie wichtig Stat5ab tatsächlich für die Ausbildung einer CMPN im Mausmodell ist. Mit Hilfe moderner molekulargenetischer Techniken versuchten wir diese Frage in dem vorliegenden Projekt zu beantworten. Dazu wurde erwachsenen Mäusen das Stat5ab Gen aus den blutbildenden Stammzellen entfernt und diese im Anschluss mit Knochenmarksstammzellen transplantiert, die das BCR-ABL1 oder JAK2-V617F Gen trugen. Im Fall von JAK2-V617F entwickelte sich trotz erfolgreicher Transplantation keine PV-ähnliche Erkrankung, was die Notwendigkeit von Stat5ab bei der JAK2-V617F-induzierten Erkrankung beweist. Im Falle von BCR-ABL1 führte eine Reduktion von Stat5ab zu einer Verminderung der myeloischen Erkrankung, die zum Teil in einer Mischform mit einer B-lymphatisehen Erkrankung auftrat. Tiere mit vollständig entferntem Stat5ab Gen entwickelten keine CML, sondern eine reine lymphatische Erkrankung. Dies zeigte, dass das BCR-ABL1 Protein in blutbildenden Stammzellen unbedingt auf Stat5ab Aktivität zur Entwicklung einer CML angewiesen ist, sich im Gegensatz dazu jedoch in Stat5ab defizienten primären lymphatischen Zellen eine BCR-ABL1-induzierte B-lymphati sehe Leukämie entwickeln kann. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass Stat5ab eine essentielle Rolle in der Krankheitsentwicklung der BCR-ABL1- und JAK2-V617F-induzierten myeloproliferativen Neoplasmen inne hat und somit ein attraktives Ziel für zukünftige Behandlungsstrategien darstellt.
Publications
- (2008) Comparison of mutated ABL1 and JAK2 as oncogenes and drug targets in myeloproliferative disorders. Leukemia 22: 1320-1334
Walz C, Cross NCP, Van Etten RA, Reiter A
- (2008) Switch Pocket Inhibitors of the ABL Tyrosine Kinase: Distinct Kinome Inhibition Profiles and in Vivo Efficacy in Mouse Models of CML and B-Lymphoblastic Leukemia Induced by BCR-ABL1 T315I. Blood 112: 216
Van Etten RA, Chan WW, Zaleskas VA, Walz C, Evangelista P, Lazarides K, Betancur M, Wise S, Petillo PA, Flynn DL
- (2009) Results with Stat5 conditional knockout mice. European School of Haematology
Walz C, Van Etten RA
