Bedeutung der nicht-physiologischen Aktivierung des Mineralokorticoid-Rezeptors für den Progress und die Entwicklung von Komplikationen der Leberzirrhose
Anatomie und Physiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Leberzirrhose ist das Endstadium im natürlichen Verlauf aller chronischen Lebererkrankungen. In den letzten Jahren ist die Anzahl der Patienten mit Leberzirrhose weltweit angestiegen, was sich auch in zunehmenden Hospitalisierungszahlen von Patienten mit MASLD assoziierter Leberzirrhose in Deutschland widerspiegelt. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die Aktivierung des Mineralokortikoidrezeptors (MR) zum Fortschreiten der Leberzirrhose beitragen könnte. Es wurde festgestellt, dass Sauerstoffmangel, ein häufiges Merkmal bei Leberzirrhose, die MR-Aktivierung von Hepatozyten induziert. Allerdings sind die Auswirkungen einer nicht-physiologischen MR-Aktivierung noch immer kaum verstanden. Wir untersuchten die Wirkung der Zirrhose-induzierten MR-Aktivierung in Hepatozyten an Leberproben von Ratten, die 12 Wochen lang mit oder ohne CCl4 und in den letzten vier Wochen mit oder ohne Eplerenon (MR-Antagonist) behandelt wurden. Es wurde eine RNA-Sequenzierung gefolgt von einer Genontologie-Anreicherungsanalyse durchgeführt. Bei Leberzirrhose kehrt Eplerenon die Herunterregulierung von Genen um, die dem GOterm „Monocarbonsäure-Stoffwechselprozess“ zugeordnet sind (PPARα, PDK4, AMACR, ABCC2 und Lipin1). Wir haben bestätigt, dass die nichtphysiologische Aktivierung des MR in Hepatozyten durch Hypoxie in vitro induziert werden kann, nicht jedoch durch Azidose oder Lipopolysaccharide, beides zusätzliche Veränderungen im Mikromilieu in Lebern mit Leberzirrhose. Zusätzlich konnten wir in vitro an primären Hepatozyten der Ratte und an humanen Hepatomzellen (HepG2) zeigen, dass Sauerstoffmangel auch die Expression der oben erwähnten Gene MR-abhängig reduziert. Da es sich bei PPARα, PDK4 und ABCC2 um Schlüsselregulatoren des Glucose- und Lipidstoffwechsels in Hepatozyten handelt, haben wir den Effekt von Eplerenon auf die Gucoseverstoffwechslung und die Lipidakkumulation bei Sauerstoffmangel untersucht. Sowohl der Glucoseverbrauch als auch die Laktatansammlung kann in vitro in HepG2-Zellen durch Eplerenon reduziert werden. Gleiches gilt für die Ansammlung von Lipidtröpfchen in den Zellen. Zusammenfassend legen unsere Ergebnisse nahe, dass die nicht-physiologische MR-Aktivierung eine Rolle bei der Fehlregulation des Glukose- und Lipidstoffwechsels in Hepatozyten spielt und so zur Entwicklung einer chronischen Lebererkrankung und Zirrhose beiträgt. Daher könnten MR-Antagonisten therapeutisches Potenzial bei der Behandlung von Lebererkrankungen haben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Hypoxia induces activation of Mineralocorticoid receptor. Posterpräsentation, Europhysiology, Copenhagen
Mohib, M.M.; Rabe, S.; Zipprich, A., Gekle, M. & Schreier, B.
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Hypoxia induces ligand independent activation of mineralocorticoid receptor. Forschungstag Medizinische Fakultät Halle
Mohib, M.M.; Rabe, S.; Zipprich, A.; Gekle, M. & Schreier, B.
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Mineralocorticoid receptors in non‐alcoholic fatty liver disease. British Journal of Pharmacology, 179(13), 3165-3177.
Schreier, Barbara; Zipprich, Alexander; Uhlenhaut, Henriette & Gekle, Michael
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Hypoxia induces activation of Mineralocorticoid receptor that leads to lipid accumulation in liver that leads to liver cirrhosis. Abstract, Jahrestagung der deutschen, physiologischen Gesellschaft, Berlin
Mohib, M.M.; Rabe, S.; Nolze, A.; Zipprich, A.; Gekle, M. & Schreier, B.
