Molekulare Charakterisierung von Defekten des Nexin-Dynein-Regulationskomplexes, die eine primäre Ziliardyskinesie (PCD) verursachen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die primäre ziliäre Dyskinesie (PCD) ist eine seltene genetische Störung, die durch eine unzureichende mukoziliäre Clearance gekennzeichnet ist und zu chronischen Infektionen der Atemwege führt. Zilien sind mikroskopisch kleine Fortsätze, die an der Zellbewegung und verschiedenen physiologischen Prozessen wie der Atmung, der Organentwicklung und der Fortpflanzung beteiligt sind. Die Struktur der beweglichen Zilien, die ein 9+2 Mikrotubuli-Muster aufweisen, ist entscheidend für die korrekte Funktion der Zilien, insbesondere im Hinblick auf die Reinigung der Atemwege. Eine Schlüsselkomponente der Zilien ist der Nexin-Dynein-Regulationskomplex (N-DRC), der die Bewegung der Zilien reguliert. Defekte in Genen, die für Komponenten dieses Komplexes kodieren, z. B. CCDC39 und CCDC40, führen zu PCD und anderen Erkrankungen wie männlicher Unfruchtbarkeit aufgrund von Ziliendefekten in Spermien. Dieses Projekt erforschte die genetischen Grundlagen und die klinischen Manifestationen von PCD, insbesondere im Zusammenhang mit N-DRC-Komponenten. Zu den Zielen dieses Projekts gehörten: 1. Identifizierung neuer Gene, die mit axonemaler Desorganisation und Defekten des inneren Dyneinarms bei PCD in Verbindung stehen. 2. Validierung neuer Kandidatengene. 3. Untersuchung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen. Wir entdeckten eine Vielzahl von Mutationen, darunter neue Varianten in den Genen CCDC39 und CCDC40, die zu einer gestörten Zilienbewegung und Unfruchtbarkeit führen. Besonders interessant war, dass Männer mit diesen Mutationen neben Atemwegsproblemen auch Unfruchtbarkeit aufgrund von Problemen mit den Spermienflagellen erlebten. Einige dieser Männer wiesen typische Merkmale von MMAF (Multiple Morphozoospermia, eine seltene Form der männlichen Unfruchtbarkeit) auf, darunter unregelmäßige Flagellen und reduzierte Spermienzahlen. Dazu passte der Nachweis von CCDC39 und CCDC40 beziehungsweise das Fehlen in den Spermienflagellen von PCD-Betroffenen mit krankheitsverursachenden Varianten in CCDC39 bzw. CCDC40. Die Studie ergab auch, dass Mutationen in N-DRC-Komponenten, einschließlich Mutationen in zwei Kandidatengenen, die Zilienfunktion sowohl im Atemtrakt als auch im männlichen Fortpflanzungssystem beeinträchtigt. Dieses Projekt hat signifikant zum Verständnis der PCD beigetragen, insbesondere im Hinblick auf die Genetik und die klinischen Erscheinungsformen, und legte den Grundstein für neue Diagnosemethoden und Therapien, die die Lebensqualität der betroffenen Personen verbessern werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Limitations of Nasal Nitric Oxide Measurement for Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia with Normal Ultrastructure. Annals of the American Thoracic Society, 19(8), 1275-1284.
Raidt, Johanna; Krenz, Henrike; Tebbe, Johannes; Große-Onnebrink, Jörg; Olbrich, Heike; Loges, Niki Tomas; Biebach, Luisa; Schmalstieg, Christian; Keßler, Christina; Wallmeier, Julia; Dworniczak, Bernd; Pennekamp, Petra; Dugas, Martin; Werner, Claudius & Omran, Heymut
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Pathogenic gene variants in CCDC39, CCDC40, RSPH1, RSPH9, HYDIN, and SPEF2 cause defects of sperm flagella composition and male infertility. Frontiers in Genetics, 14.
Aprea, I.; Wilken, A.; Krallmann, C.; Nöthe-Menchen, T.; Olbrich, H.; Loges, N. T.; Dougherty, G. W.; Bracht, D.; Brenker, C.; Kliesch, S.; Strünker, T.; Tüttelmann, F.; Raidt, J. & Omran, H.
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Primary ciliary dyskinesia. La Presse Médicale, 52(3), 104171.
Raidt, Johanna; Loges, Niki Tomas; Olbrich, Heike; Wallmeier, Julia; Pennekamp, Petra & Omran, Heymut
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Analyses of 1236 genotyped primary ciliary dyskinesia individuals identify regional clusters of distinct DNA variants and significant genotype–phenotype correlations. European Respiratory Journal, 64(2), 2301769.
Raidt, Johanna; Riepenhausen, Sarah; Pennekamp, Petra; Olbrich, Heike; Amirav, Israel; Athanazio, Rodrigo A.; Aviram, Micha; Balinotti, Juan E.; Bar-On, Ophir; Bode, Sebastian F.N.; Boon, Mieke; Borrelli, Melissa; Carr, Siobhan B.; Crowley, Suzanne; Dehlink, Eleonora; Diepenhorst, Sandra; Durdik, Peter; Dworniczak, Bernd; Emiralioğlu, Nagehan ... & Omran, Heymut
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Primary Ciliary Dyskinesia Associated Disease-Causing Variants in CCDC39 and CCDC40 Cause Axonemal Absence of Inner Dynein Arm Heavy Chains DNAH1, DNAH6, and DNAH7. Cells, 13(14), 1200.
Wilken, Alina; Höben, Inga Marlena; Wolter, Alexander; Loges, Niki Tomas; Olbrich, Heike; Aprea, Isabella; Dworniczak, Bernd; Raidt, Johanna & Omran, Heymut
