The role of mitophagy in pancreatic cancer.
Final Report Abstract
Das Pankreaskarzinom stellt eine weltweit führende krebsbezogene Todesursache dar, und liegt Prognosen zufolge im Jahre 2030 auf Rang zwei der krebsbezogenen Todesursachen. Gleichzeitig ist die Prognose des Pankreaskarzinoms trotz intensiver Forschungsbemühungen nach wie vor schlecht. Aus diesem Grund ist die Weiterentwicklung sowie die Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten essentiell. Vordaten haben die wichtige Rolle des Energiemetabolismus im Pankreaskarzinom aufgezeigt. Hierdurch kann in Zellen des Pankreaskarzinoms durch gezielte Reduktion von Mitochondrien durch die Mechanismen der Mitophagie ein Wachstumssvorteil generiert werden. In diesem Zusammenhang wurde der Mitophagierezeptor Nix als wichtiger Spieler identifiziert. Dieser zeigt sich im Pankreaskarzinomzellen hochreguliert und eine Depletion für zu einer Reduktion der Proliferation und Aggressivität des Pankreaskarzinoms. Eine weitere zentrale Rolle könnte der Mitophagierezeptor Bnip3 im Pankreaskarzinom einnehmen. Dieser war in Nix-depletierten Zellen hochreguliert und könnte so den Verlust von Nix kompensieren. Dies wurde im vorliegenden Projekt weiter untersucht. Hierfür erfolgte die Generation von Bnip3-K.O. KPC Zelllinien mittels CRISPR/ Cas9. Nach Ausschalten von Bnip3 in KPC Zellen zeigten die Zellklone eine signifikante Reduktion der Zellproliferation im Vergleich zur Mutterzelllinie sowie eine Zunahme des mitochondrialen Netzwerks. Die Fähigkeit zur Koloniebildung sowie zur Bildung von sphärischen Kolonien war nach Ausschalten von Bnip3 signifikant reduziert. Die Empfindlichkeit von KPC Zellen auf Gemcitabine nach Bnip3 Depletion war nicht unterschiedlich zur Mutterzelllinie. Interessanterweise kam es aber nach Ausschalten von Bnip3 in KPC Zellen zu einer signifikanten Zunahme der Empfindlichkeit der KPC Zellen auf den Inhibitor der oxidativen Phosphorylierung Metformin. Diese spannende neue Entdeckung soll nun in weiteren Untersuchungen aufgearbeitet werden. So ist geplant einen zusätzlichen K.O. von Nix in diesen Zellen durchzuführen, um die Mechanismen der Mitophagie weiter einzuschränken. Außerdem sollen diese vielversprechenden Ergebnisse in vivo im Mausmodell mit orthotoper Tumortransplantation sowie Schwanzveneninjektion von Tumorzellen als Metastasenmodell validiert werden. Nach Abschluss der ergänzenden Arbeiten soll eine umfassende Veröffentlichung der Ergebnisse in einem Fachjournal erfolgen. Bei Bestätigung der Ergebnisse in vivo könnte die Metformingabe bei gleichzeitiger Inhibition der Mitophagie einen neuen Therapieansatz beim Pankreaskarzinom darstellen.
Publications
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Molecular biology, genetics, and translational models of human cancer. Cancer Medicine 10e, John Wiley & Sons, Ltd/Bast (2022)
Benno Traub, Florian Scheufele, Srinivas R. Viswanathan, Matthew Meyerson, David A. Tuveson
