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Untersuchung von Androgenrezeptor-Splice-Varianten im Hinblick auf Entstehung, Progress und Therapieansprechen des Prostatakarzinoms

Fachliche Zuordnung Reproduktionsmedizin, Urologie
Hämatologie, Onkologie
Förderung Förderung von 2020 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434121518
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das Feld der Liquid Biopsy (Flüssigbiopsie) kann genutzt werden, um lnformationen über die Erkrankung von Tumor-Patienten zu gewinnen. Der Nachweis von zirkulierenden Tumorzellen (CTC) im Blut eines Patienten gilt als Biomarker für einen schwereren Erkrankungsverlauf. Als Kandidaten für das Vorhersagen des Behandlungserfolges werden verkürzte Varianten des Androgenrezeptors (AR) gesehen, welcher der Haupttreiber des Prostatakarzinom (PC) ist. Die AR-Spleißvarianten (AR-V) werden als ein Resistenzmechanismus gegen AR-blockierende Therapien angesehen. ln einer ersten Studie wurde das Auftreten der Spleißvariante 7 (AR-V7) in CTC von Patienten ais Biomarker für das Nichtansprechen angesehen. Allerdings konnten diese Ergebnisse in Folgestudien nicht in der Deutlichkeit reproduziert werden. Wir analysierten die Expression von AR full-length (AR-FL; AR ,"volle Länge") und drei häufig vorkommenden AR-V. Die Expression von allen AR stieg mit der Progression der Erkrankung an, dabei war das mRNA-Level von AR-FL durchweg höher als das der AR-V. Zellkultur-Experimente führten uns dann zur Hypothese, dass die Behandlung mit ARTA die Expression des AR-Gens steigert und dadurch die alternativen AR-V entstehen. Zusätzlich konnten wir beobachten, dass dér AR-V-Status den Therapieerfolg für Patienten nicht voraussagen kann. Somit scheint das Auftreten von AR-V allein keinen Hinweis auf eine Resistenz gegen ARTA zu geben. Allerdings zeigten Patienten, die CTC- und AR-V-positiv waren, ein schlechteres Gesamtüberleben. Dieses Ergebnis führte zur Frage, welcher Biomarker den größeren Nutzen für die Prognose der Erkrankung hat: CTC oder AR-V7. Wir haben beide Marker verglichen und festgestellt, dass die Aufteilung nach AR-V7 in der AR-V7-negativen Subgruppe unterschiedliche Patienten zusammenfasst. Das führt zu einem Risiko einen schweren Erkrankungsverlauf von Patienten nicht im besten Maße überwachen zu können. Wir konnten zeigen, dass AR-V keine Aussagekraft über den Therapieerfolg eines Patienten zulässt und dem CTC-Status als prognostischer Biomarker unterlegen ist. ln einem weiteren Projekt wurde versucht, aus Operationsmaterial von lokalisierten PC-Patienten Zelllinien als frühe Forschungsmodelle zu etablieren. Leider konnte bislang keine Zelllinie etabliert werden. Wir waren allerdings in der Lage, Prostata-Epithelzeilen in die Zellkultur zu übertragen und zu etablieren. Diese werden in zukünftigen Projekten verwendet, um durch genetische Manipulation mit bekannten Treiber-Mutationen des PC die Entstehung sowié die frühe Progression des PC in der Zellkultur zu simulieren. lm Bereich der Liquid Biopsy ist der möglichst sensitive Nachweis Biomarker von hohem klinischem lnteresse. ln unseren Studien jedoch konnten wir eine wesentlich höhere Gruppe an Biomarker-positiven Patienten feststellen als in Vergleichsstudien. Basierend darauf führten wir eine Vergleichsanalyse unserer Nachweismethode mit der derzeit gängigsten Methode durch. Wir konnten sowohl für das PC als auch andere Tumorentitäten (Brust, Lunge) nachweisen, dass unsere Methode eine deutlich höhere Zahl an Biomarker-positiven Patienten aufdeckt und somit eine höhere Sensitivität aufweist. Die Übertragung unserer Methode in die Liquid Biopsy-Analytik würde dadurch eine verbesserte Patientencharakterisierung im Sinne von z.B. Hochrisiko-Patienten bei Nachweis von CTC bedeuten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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