Glukose- und Methylglyoxal-induziertes metabolisches Gedächtnis: Untersuchungen in C. elegans

• Antragstellerin: Dr. Andrea Schlotterer
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434144982

Während zahlreiche Untersuchungen an Retinae von STZ-diabetischen Mäusen und Ratten grundlegende Mechanismen des metabolischen Gedächtnisses (metabolic memory) identifizieren konnten, sind genomweite Genexpressionsstudien zur Identifikation potentieller Zielgene des metabolischen Gedächtnisses selten. Insbesondere wurden im Rahmen des metabolischen Gedächtnisses die Auswirkungen von Änderungen im Transkriptom auf neuronale Funktionen bislang nicht untersucht. Andererseits bietet die Verringerung von oxidativem Stress durch den Einsatz anti-oxidativ wirksamer Substanzen die Möglichkeit eine Ausbildung des metabolischen Gedächtnisses zu verhindern.Das Ziel des vorgeschlagenen Projektes ist daher, über dem von uns etablierten metabolic-memory-Modell der mikrovaskulären Schädigungen der Maus-Retina hinaus, nun mit C. elegans auch ein Surrogat der funktionellen neuronalen Schädigungen zu entwickeln, die in Folge des metabolic memory im neuronalen Teil der neurovaskulären Einheit der diabetischen Retina persistieren.Dabei soll C. elegans sowohl zur Untersuchung des Glukose- als auch des Methylglyoxal-induzierten metabolischen Gedächtnisses dienen. Diese beiden Formen des metabolic memory unterscheiden sich mechanistisch durch das Profil des oxidativen Stress-Levels. Während beim Glukose-induzierten metabolic memory der initial erhöhte Glukose-Flux insbesondere zu Methylglyoxal-Modifikationen von MRC-Komponenten und letztlich dauerhaft erhöhter ROS-Bildung führt, erfolgt beim Methylglyoxal-induzierten metabolic memory die AGE-Bildung weniger spezifisch und induziert neuronale Schädigungen möglicherweise auch über ROS-unabhängige Pathways.Aufbauend darauf soll C. elegans als System zum Screening anti-oxidativ wirksamer Substanzen entwickelt werden, um durch Hemmung des metabolic memory neue Ansätze zur Intervention in der Pathogenese der diabetischen Retinopathie zu finden.In den Arbeiten beabsichtigen wir im ersten Teil 1a. die Etablierung von C. elegans als Modellsystem zur Untersuchung des Glukose- und Methylglyoxal-induzierten metabolischen Gedächtnisses, und1b. die Validierung bekannter Zielgene des metabolischen Gedächtnisses in C. elegans.Die Ziele der weiterführenden Projektteile sind dann2a. die Identifikation neuer Zielgene des Glukose- und Methylglyoxal-induzierten metabolischen Gedächtnisses,2b. die Identifikation von Zielgenen der metabolic-memory-induzierten neuronalen Schädigungen, 2c. die Etablierung von C. elegans als System zum Screening anti-oxidativ wirksamer Substanzen, und2d. die Untersuchung des Einflusses anti-oxidativ wirksamer Substanzen auf die Ausbildung eines metabolischen Gedächtnisses in C. elegans.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen