Neue pharmakologische Therapieziele bei arterieller Hypertonie und hypertensiver Nephropathie

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Wenzel
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434162701

Aufgrund neuer Therapeutika besteht ein hohes wissenschaftliches und klinisches Interesse am Komplement- und Aldosteron-System. Wir haben aufgrund unserer Daten, die im Rahmen des genehmigten Antrags WE 1688/19-1 erhoben wurden, zwei experimentelle/translationale Ziele: 1. Der Komplementfaktor C3 ist bei Hochdruck in humanen und murinen Nieren insbesondere in Tubuluszellen hochreguliert und globale C3-Defizienz senkt die Albuminurie. Wir werden überprüfen, ob und wie tubulär produziertes C3 im Vergleich zu in der Leber produziertem C3 die Albuminurie verursacht und ob C3-Hemmung auch bei nichthypertensiver Albuminurie protektiv wirkt. C3b ist ein Spaltprodukt von C3 und bildet nach Bindung an den Complement Faktor B die C3bBb Konvertase. Durch Induktion von Hochdruck in einer Complement Faktor B defizienten Maus wird die Rolle des Faktors und damit der C3bBb Konvertase bei der Albuminurie überprüft werden. 2. Knockout des Mineralokortikoid Rezeptors in CD11c+ dendritischen Zellen senkt Blutdruck und hypertensive Endorganschäden. Die genauen Mechanismen sind nicht verstanden. Die verwendete CD11cCre Maus deckt nicht alle dendritischen Zellen ab und erfasst auch nichtdendritische Zellen. Wir werden mit Hilfe einer induzierbaren CX3CR1Cre Maus das komplexe Spektrum dendritischer Zellen genauer erfassen und untersuchen, ob interventioneller Knockout protektiv ist. Durch Rückkreuzen der Knockoutmaus in Rag1 defiziente Mäuse (die keine T-Zellen haben) werden wir untersuchen, ob der Effekt T-Zell vermittelt ist. Mit einem Infektionsmodell werden wir durch Überprüfung der Antigen spezifischen T-Zell Antwort klären, ob Bindung von Aldosteron an seinen Rezeptor in dendritischen Zellen das 3. Signal in der T-Zellaktivierung ist und ob Defizienz des Rezeptors Infekt anfällig macht. Zum besseren Verständnis des Rezeptors in dendritischen Zellen werden wir das zelluläre und sekretorische Proteom der Zellen mit und ohne Rezeptor untersuchen. Um die Rolle im humanen System zu verstehen, haben wir begonnen, den Rezeptor in dendritischen Zellen in der Niere in single cell RNAseq Datenbanken zu untersuchen. Zur Verfeinerung und Anreicherung von dendritischen Zellen werden wir den Rezeptor auch in single cell RNAseq Daten von aus Blut und Nierengewebe isolierten CD45+ Zellen von Patienten und Patientinnen untersuchen. Darüber hinaus werden wir RNAseq Daten aus single nuclei von Patient:innen mit hypertensiver Nephropathie erheben und ein Entzündungszell-Epithel Interaktom zur Identifizierung neuer Signalwege erstellen. Wir erwarten von den Untersuchungen ein besseres Verständnis der Rolle des Komplementsystems und des Mineralokortikoid Rezeptors in der Pathophysiologie der arteriellen Hypertonie und hypertensiven Nephropathie. Die Untersuchungen werden in präklinischen Mausmodellen und in humanem Nierengewebe durchgeführt werden. Ziel des Antrags ist die Entdeckung neuer pharmakologischer Ziele bei arterieller Hypertonie und hypertensiver Nephropathie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen