Die Rolle von Neuropilin-1 und regulatorischen T-Zellen als therapeutische Ziele bei der Strahlen-induzierten Lungenfibrose

• Antragsteller: Dr. Florian Wirsdörfer
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434236350

Strahlen-induzierte Pneumonitis und Fibrose sind Dosis-limitierende Nebeneffekte nach einer Ganzkörperbestrahlung oder bei einer Radio(Chemo)therapie von Thorax-assoziierten Tumorerkrankungen. Es wird postuliert, dass komplexe Interaktionen von residenten Zellen, Immunzellen und löslichen Mediatoren zu den beobachteten entzündlichen und fibrotischen Veränderungen des Lungengewebes beitragen. Allerdings sind die zugrundeliegenden Mechanismen, die zur Entstehung führen, noch unvollständig verstanden und es sind keine kausalen Behandlungsmöglichkeiten verfügbar. Wir konnten im Mausmodell der Strahlen-induzierten Pneumopathie bestätigen, dass es 3-30 Wochen nach Bestrahlung zu einem Einstrom von Leukozyten kommt. Interessanterweise konnten wir kürzlich erstmals zeigen, dass es dabei zu einem biphasischen Anstieg an regulatorischen T-Zellen (Treg) kommt, nämlich nicht nur in der inflammatorischen Phase (3 Wochen) sondern auch in der fibrotischen Phase (24-30 Woche) nach Bestrahlung. Die Tatsache, dass Treg das profibrotische Zytokin Transforming growth factor (TGF)-beta produzieren bzw. dessen aktive Form auf der Zelloberfläche binden, lässt vermuten, dass Treg vor allem profibrotisch wirksam sind. Eigene nicht publizierte Voruntersuchungen zeigen, dass der Treg-Oberflächenmarker Neuropilin-1 (NRP-1) während der Fibroseentstehung erhöht ist und ein spezifischer Knockout von NRP-1 auf CD4+ Zellen, hauptsächlich Treg, die Strahlen-induzierte Fibrose reduziert. Weiter konnten wir zeigen, dass durch Depletion von Treg zu Beginn der fibrotischen Phase die Fibroseentstehung reduziert werden konnte. Im Rahmen dieses Projekts soll unter Zuhilfenahme verschiedener Mausmodelle eine detaillierte Untersuchung der Rolle von Treg für die Pathogenese der Strahlen-induzierten Lungenfibrose erfolgen. Dabei soll auch die Rolle von NRP-1+ Treg weiter analysiert und auch geprüft werden, ob durch eine gezielte pharmakologische Blockade von NRP-1 die Fibroseentstehung antagonisiert werden kann. Insgesamt können im Rahmen des Projektes neue Erkenntnisse zu einer interessanten neuartigen Behandlungsmöglichkeit zur Antagonisierung einer Strahlen-induzierten Fibrose durch die gezielte immunologische Manipulation von Treg gewonnen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen