Die Auswirkung der Sphingosin-1-Phosphat (S1P) -Lyase Defizienz auf die Physiologie von Astrozyten und auf die epigenetische Regulation

• Antragstellerin: Privatdozentin Gerhild van Echten-Deckert, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434626472

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das bioaktive Lipid Sphingosin-1-phosphat (S1P) hat sich als entscheidend für die Gehirnentwicklung erwiesen. Sein Fehlen ist embryonal lethal, aber ein fehlerhafter Abbau von S1P ist auch schädlich und kann zu Fehlbildungen des Gehirns und einem frühen postnatalen Tod führen. Ebenso widersprüchlich sind auch die Ergebnisse hinsichtlich der Rolle von S1P bei der Entstehung und dem Fortschreiten verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen. Daher haben wir ein Mausmodell generiert, in dem S1P-Lyase (SGPL1), das Enzym, welches S1P irreversibel in Ethanolaminphosphat (EAP) und Hexadekenal spaltet, spezifisch in neuralen Zellen inaktiviert wurde (SGPL1fl/fl/Nes). Bemerkenswert ist die Tatsache, dass beim Menschen das Gen SGPL1 einer Region zugeordnet ist, die anfällig für Mutationen bei mehreren Krebsarten ist. Zudem führen Mutationen dieses Gens zum oft tödlich verlaufenden SGPL1-Insuffizienzsyndrom (SPLIS), das durch diverse Symptome, einschließlich peripherer und zentraler neurologischer Defekte, gekennzeichnet ist. Tatsächlich beeinflusste die Akkumulation von S1P im Gehirn von SGPL1fl/fl/Nes-Mäusen die synaptische Architektur und Plastizität, während der Rückgang von EAP und folglich von Phosphatidylethanolamin die neuronale Autophagie in ihren frühen Stadien blockierte. Daher wurden aggregationsanfällige Proteine wie das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) und Alpha- Synuclein in Neuronen eingeschlossen, was zu erheblichen Defiziten der kognitiven Fähigkeiten dieser Mäuse führte. Als Reaktion auf neuronale Schäden wurden Mikrogliazellen aktiviert, was zu einer Neuroinflammation und Neuropathologie führte. Darüber hinaus beobachteten wir eine altersabhängige Aktivierung von Astrozyten. Der zugrunde liegende molekulare Mechanismus ist recht komplex und beinhaltet einerseits eine kalziumabhängige Erhöhung der Histonacetylierung. Andererseits stimuliert S1P die Glykolyse in SGPL1-defizienten Zellen. Darüber hinaus stimulierte S1P in Astrozyten, die normalerweise glykolytisch sind, den Citrat-Zyklus über seine Rezeptoren S1PR2 und S1PR4, während die Laktatdehydrogenase erheblich verringert wurde. Infolgedessen wurde mehr ATP erzeugt, was mit einem signifikanten Anstieg des extrazellulären ADP einherging, der über den Purinorezeptor P2Y1 (P2Y1R) die Aktivierung des Inflammasoms NLPR3 induzierte. Unsere Erkenntnisse tragen zu einem besseren Verständnis der S1P-Funktion bei einer Vielzahl von Hirnerkrankungen und demzufolge zur Entwicklung von Medikamenten, die auf den S1P-Metabolismus abzielen, bei.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Neurodegeneration Caused by S1P-Lyase Deficiency Involves Calcium-Dependent Tau Pathology and Abnormal Histone Acetylation. Cells, 9(10), 2189.
  Alam, Shah; Piazzesi, Antonia; Abd, El Fatah Mariam; Raucamp, Maren & van, Echten-Deckert Gerhild
  
• Sphingolipid metabolism in the development and progression of cancer: one cancer's help is another's hindrance. Molecular Oncology, 15(12), 3256-3279.
  Piazzesi, Antonia; Afsar, Sumaiya Yasmeen & van, Echten‐Deckert Gerhild
  
• Sphingosine‐1‐phosphate‐lyase deficiency affects glucose metabolism in a way that abets oncogenesis. Molecular Oncology, 16(20), 3642-3653.
  Afsar, Sumaiya Y.; Alam, Shah; Fernandez, Gonzalez Carina & van, Echten‐Deckert Gerhild
  
• S1P Lyase Deficiency in the Brain Promotes Astrogliosis and NLRP3 Inflammasome Activation via Purinergic Signaling. Cells, 12(14), 1844.
  Alam, Shah; Afsar, Sumaiya Yasmeen; Wolter, Maya Anik; Volk, Luisa Michelle; Mitroi, Daniel Nicolae; Meyer, zu Heringdorf Dagmar & van, Echten-Deckert Gerhild
  
• S1P Released by SGPL1-Deficient Astrocytes Enhances Astrocytic ATP Production via S1PR2,4, Thus Keeping Autophagy in Check: Potential Consequences for Brain Health. International Journal of Molecular Sciences, 24(5), 4581.
  Alam, Shah; Afsar, Sumaiya Yasmeen & Van, Echten-Deckert Gerhild
  
• The role of sphingosine 1-phosphate metabolism in brain health and disease. Pharmacology & Therapeutics, 244, 108381.
  van Echten-Deckert, Gerhild