Die Rolle von Ionen-Kanälen, Extrazellulärmatrix und Transmitter-Rezeptoren bei Sakkadenstörungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anja Horn-Bochtler
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434691666

In diesem Projekt soll die Rolle von Ionen-Kanälen, Calcium-bindenden Proteinen und Transmitter-Rezeptoren in Verbindung mit der Extrazellulärmatrix bei der Pathophysiologie von Sakkadenstörungen untersucht werden. Es mehren sich Hinweise dafür, dass fehlfunktionierende Ionenkanäle maßgeblich zur Pathogenese bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen beitragen, wobei auch vulnerable Neurone des Sakkadensystems im Hirnstamm erfasst werden. Die Aufdeckung der direkten Ursachen der Sakkadenstörungen eröffnet deshalb nicht nur Möglichkeiten zur Entwicklung pharmakologischer Therapien, sondern erlaubt die Überprüfung von Hypothesen, die Ionenkanalstörungen als Ursache für viele neurologische Erkrankungen sehen. Die Physiologie von Augenbewegungen ist das am Besten verstandene motorische System, wobei das Neuronennetzwerk für Sakkaden (Blicksprünge) besonders gut charakterisiert ist. Viele Stoffwechsel-, Autoimmun- und neurodegenerative Erkrankungen sind mit Sakkadenstörungen assoziiert, weshalb die klinisch gut erfassbaren Charakteristika von Sakkaden zunehmend als Biomarker zur Früherkennung dieser Erkrankungen verwendet werden. Darüberhinaus können mit sensitiven klinischen Messmethoden und mathematischen Modellen nicht nur die Quelle der Symptome innerhalb des Sakkaden-Neuronennetzwerks identifiziert werden, sondern auch die physiologischen Eigenschaften von bestimmten Sakkadenneuronen vorhergesagt werden, die diese Neurone haben sollten, oder bei bestimmten Erkrankungen eben verlieren.Hier soll mit einem neuen Versuchsansatz direkt an menschlichem post-mortem Hirngewebe in Neuronen des Sakkadensystems, deren Identifizierung durch unsere Vorarbeiten erfolgte, das Expressionsmuster von relevanten Ionen-Kanälen und Transmitter-Rezeptoren in Verbindung mit Calcium-bindenden Proteinen und der Extrazellulärmatrix untersucht werden. Dazu soll zunächst das Expressionsprofil aller Komponenten nach Etablierung der immunhistochemischen Methoden an Gewebe von Rhesusaffen in humanen Kontrollgehirnen studiert werden, was dann als Basis für entsprechende post-mortem Untersuchungen von klinischen Fällen mit Sakkadenstörungen (progressive supranucleäre Parese, Opsoclonus) dient. In dieser ersten Projektphase liegt das Hauptaugenmerk der Untersuchung auf den prämotorischen sakkadischen Burst- und Omnipause-Neuronen, deren Zusammenspiel für die Sakkadengenerierung essentiell ist und deren Fehlfunktionen vielfach in Simulationsmodellen beschrieben wurden. Zusammenfassend soll mit einer von uns entwickelten und etablierten Methode die Bedeutung der Ionenkanäle für die Ursache neurologischer Erkrankungen mit Augenbewegungsstörungen an humanem post-mortem Gewebe untersucht werden. Dabei erfolgt die Studie direkt an Neuronen, deren Bedeutung für die Okulomotorik klar beschrieben ist. Wir gehen davon aus, dass mit dieser Methode zukünftig weitere neurologische Erkrankungen erfasst werden können, woraus sich pharmakologische Therapiekonzepte entwickeln lassen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen